西酞普兰对脑卒中后神经功能康复机制的研究进展

付蓓蓓 刘煜敏

脑卒中患者由于生活能力减弱，生活角色发生了改变，往往存在不同程度持续性的神经功能缺损，具体表现为一定程度的心理、行为和情感的障碍，其中以抑郁状态最为常见。

各种研究表明，脑卒中后的抑郁状态会直接影响患者的康复，而脑卒中后发生抑郁的病因和发病的机制尚不清楚，其多认为与心理、神经内分泌和神经生物学等有关［1］。大量的研究表明抗抑郁药可以改善脑卒中患者的抑郁症状，部分动物实验研究其还可发挥神经保护作用［2］。西酞普兰是临床常用的抗抑郁药物，其具有较好的抗抑郁效果。此外，近来一些研究发现，西酞普兰对脑卒中后神经功能康复也有显著帮助［3］。本研究主要从脑卒中后抑郁对神经功能康复的影响入手，综述了西酞普兰对脑卒中后神经功能康复机制与目前临床研究的进展。

1 脑卒中后抑郁对康复的影响

我国是老年人口大国，其脑卒中的发病率逐年上升，患者有较高的病死率和致残率，因此会严重地影响我国人民的生活质量。脑卒中后抑郁是临床脑卒中患者最常见的一种并发症，发病率在50%左右，其发生原因主要是由于患者脑卒中后神经功能受到一定的影响，其社会、家庭的角色转变等导致。而这种抑郁情况还会加重病死率的发生。脑卒中后抑郁对患者同时还会出现较为严重的焦虑状态。这些行为会导致患者对医生治疗和康复的积极性明显降低，对自身神经功能、生活能力和独立性的改善均有严重的影响。

而脑卒中患者发生抑郁障碍会直接导致患者对自己的能力有消极的评价，其对自己的社会地位、经济来源等过于担忧，并对社会与家庭的支持产生了错误的认识，导致其丧失了康复的内在动力，使治疗的主动性降低，进而会影响其认知功能、神经功能的康复。

国外一项双盲，安慰剂对照的临床试验中，选取18岁～85岁之间有缺血性脑卒中偏瘫或轻偏瘫的患者，分为抗抑郁组和常规治疗组，给予抗抑郁药物治疗。后发现，抗抑郁治疗的患者FMMS、NIHSS和MADRS明显高于常规治疗组患者（95%CI 29.7～38.4，P＝0.003），说明抗抑郁对脑卒中患者的认知功能、日常生活能力、运动功能等均有积极正面的影响［4］。国外Jorge等对129例脑卒中3月内的抑郁患者进行临床研究，发现使用艾司西酞普兰后患者的认知功能明显优于对照组［5］。有学者认为，脑卒中后抑郁的发生与大脑损害后的神经生物学改变有明显的关系，会破坏去甲肾上腺素能神经元和5－羟色胺神经元，两者的神经递质水平明显下降，使患者发生抑郁［6］。而西酞普兰的使用能够选择性地对5－羟色胺的再摄取起到抑制作用，促进突触的形成过程，诱导神经发生，使患者的脊髓运动神经元的功能恢复，调节患者的目的性运动反射。因此，西酞普兰能够改善患者的抑郁状态，使其神经功能得到恢复。

2 西酞普兰的理化性质

西酞普兰化学名称为1，3二氢1［3（二甲胺基）丙基］1（4氟苯基）5异苯并呋喃氰，药物的亲脂性较高，患者一般在口服后能够被迅速地吸收，其血浆峰浓度在服药后2～4 h，药物利用度在80%左右，且与年龄等无明显的相关性，患者长期服用无明显的蓄积作用。临床上西酞普兰主要用于抗抑郁治疗、抗焦虑治疗，治疗惊恐障碍、治疗经前期综合征、治疗酒精依赖、治疗痴呆和中风后遗症等。患者的耐受性较好，常见的副反应主要为恶心、嗜睡、口干、出汗等，但均较为轻微，在1976年首次被应用到临床中。为SSRI（选择性的五羟色胺再摄取抑制剂）类主要代表药物，其对五羟色胺的再摄取抑制性强，且选择性较高，而药物对其他的神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素、组胺等）的影响则较小，能选择性作用于突触前膜5－HT 再摄取泵，抑制5－HT 再摄取，从而增加突触间隙中5－HT 浓度，因而推测其对脑组织的保护作用可能与其作用于中枢5－HT 能系统而促进神经功能康复有关。

3 西酞普兰对脑卒中后神经功能康复的作用机制

随着对SSRI类药物的进一步研究发现［7］，SSRI类抗抑郁药物能改善脑卒中患者的预后，可能的机制包括（1）减少神经元损害及细胞凋亡；（2）促进缺血部位的神经发生；（3）促进神经修复；（4）改善脑卒中患者后抑郁状态并促进神经功能康复。

3.1 减少神经元损害及细胞凋亡

近年来有研究认为，SSRI类抗抑郁药物西酞普兰可以抑制细胞凋亡［8］。通过对啮齿类动物的研究发现，在缺血前5 min给予选择性5一羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）西酞普兰，发现海马CA1 区神经元死亡减少可达70%；在另外一项实验中，沙鼠大脑中动脉闭塞后30 min～9 h给予SSRI类药物，24 h后，药物干预组脑梗死体积减少80%，并且这些沙鼠的运动、感觉、平衡及反射功能均明显优于对照组［9］。使用SSRI类药物可起到逆转海马体积降低、促进海马齿状回前体细胞增殖、降低海马神经元凋亡的作用。在细胞层面的研究发现，在SK－NSH 细胞（1种内源性表达5－HT1A 受体的人神经母细胞瘤细胞株）加入DPAT（5－HT1A 受体激动剂）3天，即可以抑制Caspase－3细胞凋亡途径［10］。因而，推测SSRI类药物如西酞普兰、氟西汀可能通过增加突触间隙中5－HT 的浓度，上调5－HT 能受体从而抑制Caspase－3细胞凋亡途径，起到神经保护作用。

3.2 诱导缺血部位的神经发生

一项动物实验发现抗抑郁药物促进神经发生的可能机制之一为改变单胺类神经递质传递［11］。将5一溴脱氧尿嘧啶（bromodeoxyuridine，BrdU）阳性细胞数作为神经干细胞增殖的标记，给予大鼠SSRI类药物氟西汀、去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀、单胺氧化酶抑制剂反苯环丙铵治疗2～4周后，海马BrdU 阳性细胞数增加了30%～200%，其中的一部分继续分化为成熟神经元［12］。使用SSRI治疗2周后行为应激大鼠的前室管膜下区（sub ventricular zone，SVZ）Brdu阳性细胞数增加了35%。而给予氯苯丙氨酸（抑制5－HT 合成剂）或5，7－双羟色胺（破坏5一HT 能神经元剂）干预处理后大鼠的SVZ和海马BrdU 标记的阳性细胞数明显减少［13］，提示5－HT 促进神经发生，可以从此实验推测西酞普兰作为5－羟色胺再摄取抑制剂的一种，很可能也是通过增强5－HT 功能，进而促进神经发生。

此外，还发现促进生长因子分泌是抗抑郁药物刺激神经发生的另一可能机制［14］。动物实验中脑源性神经营养因子（BDNF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）均可启动神经发生，改善脑卒中预后。近来研究发现，血管内皮细胞生长因子（VEGF）可作用于5－HT 受体发挥抗抑郁作用［15］。通过进一步研究发现［16］，VEGFR2受体可通过促进血管内皮细胞增殖和促进海马神经发生而发挥抗抑郁药的作用，且抗抑郁药发挥作用也与VEGF表达上调及它介导的细胞增殖密切相关，具体是否所有抗抑郁药都通过此途径发挥抗抑郁的作用，有待进一步深入研究。

3.3 促进神经修复

在最近的一项前瞻性随机安慰剂对照研究中，抗抑郁药物与服用安慰剂的患者治疗的10例脑卒中患者，选择血清素药物（西酞普兰）或安慰剂使用平均剂量为10 mg／d与物理治疗相结合，研究了单个和成对的经颅磁刺激运动皮层兴奋性，发现在口服西酞普兰后的中风患者人群中通过经颅磁刺激（TMS）实验这些人群的运动皮层兴奋性有所提高［17］。国外Zittel等人在一项临床试验中发现，对8例脑卒中后3年的患者进行研究，这些患者给予单剂量西酞普兰并结合物理治疗，在给药前及给药2 h后观察患者的握力，并对他们行动作的灵巧性实验，即九孔钉板实验，发现使用西酞普兰对握力无明显改善，但可以提高手的灵巧性［18］。

3.4 改善脑卒中患者抑郁状态并促进神经功能康复；

Acler M 等［19］对118例急性缺血性脑卒中后患者随机给予安慰剂或5－羟色胺再摄取抑制剂治疗3个月，经过治疗实验组患者平均总FMMS评分改善显著高于安慰剂组，经校正治疗中心、年龄、脑卒中病史和基线FMMS评分等影响因素后，两组仍有显著差异。另一项关于西酞普兰的研究发现，其可以改善脑卒中后45～50 d患者的神经功能HNISS（美国国立卫生研究院卒中量表评分）。可见，对脑卒中后抑郁患者给予适当的抗抑郁药物，能够促进患者的康复及改善神经功能缺损，提高其生活质量。

此外，有学者还对西酞普兰治疗脑卒中后抑郁患者的SP、NPY 和CRH 进行了测定，此三种物质为神经肽，其在抑郁症的生理和病理中均有重要的作用。其中SP 为脑肠肽，其广泛分布在中枢神经和胃肠系统，其受体NK1（神经激肽）拮抗剂具有抗抑郁活性。NPY 在脑中分布广泛，两者与5－羟色胺有协调作用。CRH 则存在于下丘脑旁核与杏仁核，其通过影响患者的中间代谢和血压，进而平衡患者的应激反应，调节神经内分泌。其中SP 与NPY 与抑郁症发生有重要关系。而西酞普兰对脑卒中后抑郁的改善，可能与其能够增加NPY，降低SP和CRH 含量有关。国内余汉取等为探讨西酞普兰对脑卒中后抑郁状态和神经功能康复的影响，将60例患者随机分为两组，分别为西酞普兰和对照组，对照组给予常规的脑血管疾病治疗，西酞普兰组患者每日清晨饭后给予20 mg西酞普兰，经过8周的治疗，西酞普兰组患者的HAMD 量表和神经功能缺损程度均明显降低，而患者的日常生活能力则明显提高，血浆P 物质明显降低、神经肽Y 含量升高，与治疗前比较，P＜0.05；对照组治疗后比较，差异显著，P＜0.05，进一步说明了西酞普兰能够改善脑卒中后抑郁的抑郁情绪，改善患者的神经功能和日常的生活能力［20］。

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