UGT1A1*28与遗传性非结合性高胆红素血症Gilbert综合征

叶 进 吴创炎

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 (湖北武汉，430022)

1 临床表现

GS典型的表现为青春期开始轻微的间歇性黄疸［3］。患者的非结合胆红素水平在脱水、禁食、并发疾病、月经和过度劳累后通常超过正常值上限，少有腹痛、上腹部胀满感、疲劳和厌油等其他非特异性症状［4］。另外GS被认为是一个良性的状态，因其不影响肝功能和组织学变化，不会导致慢性肝脏炎症、组织学变化或纤维化［3］，所以并不需要对患者进行特定的治疗和长期的检测。然而，在母乳喂养时或合并G-6-PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏、地中海贫血、球形红细胞症或者囊性纤维化等疾病时，GS会加重高胆红素血症和/或胆石症。

2 遗传背景与发病机制

引起GS的基因属于UGT1A(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶)超基因家族，位于染色体2q37［5］。其中最常见的基因型是UGT1A1*28［6］，是位于启动子TATA盒的两个碱基 (TA)插入，使A(TA)6TAA突变成A(TA)7TAA。该突变使UGT1A1转录减少70%。研究表明，在12%的苏格兰人，16%的欧洲人［6］，12% 的印度人［8］，8% 的埃及人［9］和23%非洲裔美国人中［10］都发现UGT1A1*28纯合子变异，而在中国和日本人群中，这一变异率相对较低。在1991年Ritter等首先证实UGT1A1具有葡糖醛酸化活性［11］。Lin等［12］发现 UGT1A1 可能是控制人体内血清胆红素水平的主要基因。1995年Bosma等［6］在10个GS患者中发现了UGT1A1*28，导致了UGT的减少。

胆红素本身不溶于水，无法排除体外，只有葡萄糖醛酸化之后才能通过胆道和肾脏排出，而UGT1A1是唯一能够催化胆红素水溶的酶［13］。在GS患者中，UGT的活性降低到了正常的30%，导致了非结合胆红素血症［14］。

3 诊断

GS的诊断是排他性的，是指在肝酶正常且没有肝胆疾病以及溶血 ［网状细胞不增高，全血细胞数正常，结合珠蛋白和乳酸脱氢酶水平正常以及Coombs(抗人球蛋白)试验阴性］症状的情况下的非结合胆红素血症［15］。此外还应该通过病史和体检排除其他可以引起非结合胆红素升高的原因，如血肿、甲状腺功能亢进、药物作用及横纹肌溶解等。当然Crigler-Najjar综合征Ⅰ型、Ⅱ型也应该排除。

还有一些试验对GS有辅助诊断价值，最常见的试验有两类，一种是饥饿试验，另一种是药物诊断试验，通过比较试验前后胆红素水平变化进行辅助诊断。饥饿试验是指限制每日热量摄入在400千卡，然后能在24～48小时观察到非结合胆红素增高到2～3倍［16，17］。药物诊断试验包括利福平试验、烟酸试验［16］和苯巴比妥试验［17］。利福平试验包括两种方法:一种是在禁食12～24小时后服用900mg利福平，2～6小时后血清胆红素的绝对值增高，＞1.9mg/dl可以诊断为GS;另一种是在非禁食状态，服用利福平4～6小时后血清胆红素增高超过1.5mg/dl也可以诊断为GS［18］。烟酸试验是指GS患者禁食一夜后静脉注射50mg烟酸后出现了非结合胆红素的升高［16］。而苯巴比妥是UGT的诱导剂，能显著地减少GS患者的血清非结合胆红素水平。但是这些试验在患有肝炎或其他肝脏疾病的患者中也有可能呈阳性，因此特异性不高。近年来利用薄层色谱法，显示单葡萄糖醛酸酯到双葡萄糖醛酸酯的比率升高来反映UGT活性降低，也可辅助GS诊断。

当GS诊断出现困难时，还可以通过肝活检、经内镜胆管造影来确定诊断，但由于是有创的检查，存在一定的风险。而利用基因测序的方法测定UGT1A1*28的纯合子变异来帮助GS诊断［6］，既可以确诊GS，也没有相应的风险。

4 处理和预后

因为GS是一个良性过程，所以不需要特殊治疗;一旦诊断明确，就应该告知患者，GS是一种良性疾病，不需要任何的饮食限制。

5 其他

尽管GS是一个良性过程，但Gilbert基因型被证实与胆石症风险显著相关［19］，而在表型正常的人群则没有这一风险;另外GS和遗传性球形红细胞增多的复合遗传也增加了胆结石的风险。Gilbert基因型影响了胆石病的患病率和地中海贫血患者的发病年龄，它也可能是镰状红细胞病老年患者发生胆结石的一个危险因素［20］。

胆红素具有很强的抗氧化特性，在体外可以减少血浆的氧化［21］。在弗雷明汉研究所对心脏的研究发现，高胆红素水平和存在的UGT1A1*28等位基因都与心血管疾病较低风险相关，这可能是与胆红素的抗氧化有关［12］。在糖尿病合并GS患者中也发现氧化应激标志物和炎症因子的减少与心脑血管并发症的发病率低的现象。

GS能降低子宫内膜癌风险［22］，改善霍奇金淋巴瘤患者预后［23］。这种保护效果可能也归功于胆红素的抗氧化特性。有学者在2004年的病例对照研究中，发现UGT1A1*28所代表的低UGT1A1活性与子宫内膜癌低风险性相关。而且近年来他们进一步发现UGT1A1的基因变异是子宫内膜癌的一个保护因素。霍奇金氏淋巴瘤，通常是一个预后较好的恶性肿瘤，人们分析研究了313例霍奇金氏淋巴瘤患者的谷胱甘肽S转移酶，细胞色素P450和UGT1A1基因变异后发现，UGT1A1*28等位基因与较好的预后相关，这提示着UGT1A1*28可能影响霍奇金淋巴瘤的预后［23］。然而，UGT1A1的活动导致的雌激素和诱变剂的葡糖醛酸化减少，有可能会增加结肠癌和乳腺癌的患病风险［24］。

由于UGT系统还担负着许多治疗药物的葡糖醛酸化功能，GS患者中这个过程的减少可能会影响药物的代谢。有研究表明GS是伊立替康和阿扎那韦毒性的一个药物遗传学危险因素［25，26］，由于UGT活性降低，伊立替康和阿扎那韦不能完全代谢，增加了毒副作用。还有一些药物如扑热息痛、奥沙西泮等是UGT底物，但目前还没有足够的确凿的数据表明GS与这些药物的药物遗传学联系。

［1］ GILBERT A，LEREBOULLET P ．La cholemie simple familiale．Semaine［J］.Med，1901，21:241.

［2］ MEULENGRACHT E．Icterus interminus juvenilis［J］ .Klin Wchnschr，1939，818:118.

［3］ SCHMID R．Gilbert's syndrome－a legitimate genetic anomaly［J］.N Engl J Med，1995，333:1217－1218.

［4］ HIRSCHFIELD GM，ALEXANDER JG．Gilbert＇s syndrome:an overview for clinical biochemists［J］ .Ann Clin Biochem，2006，43:340－343.

［5］ GONG QH，CHO JW，HUANG T，et al．Thirteen UDP－glucuronosyltransferase genes are encoded at the human UGT1 gene complex locus［J］.Pharmacogenetics，2001，11:357－368.

［6］ BOSMA PJ，ROY CHOWDHURY J，BAKKER C，et al．The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP－glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome［J］ .N Engl J Med，1995，333:1171－1175.

［7］ MONAGHAN G，MCLELLAN A，MCGEEHAN A，et al．Gilbert's syndrome is a contributory factor in prolonged unconjugated hyperbilirubinemia of the newborn ［J］.J Pediatr，1999，134:441－446.

［8］ BALRAM C，SABAPATHY K，FEI G．，et al．Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in Asians:UGT1A1*28 is a common allele in Indians［J］.Pharmacogenetics，2002，12:81－83.

［9］ KOHLE C，MOHRLE B，MUNZEL P A，et al．Frequent co-occurrence of the TATA box mutation associated with Gilbert's syndrome(UGT1A1*28)with other polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase-1 locus(UGT1A6*2 and UGT1A7*3)in Caucasians and Egyptians［J］.Biochem Pharmacol，2003，65:1521－1527.

［10］ BEUTLER E，GELBART T，DEMINA A．Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1(UGT1A1)promoter:a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism ［J］ .Proc Natl Acad Sci USA，1998，95:8170－8174．

［11］ RITTER JK，CRAWFORD JM，OWENS IS．Cloning of two human liver bilirubin．UDP-glucuronosyltransferase cDNAs with expression in COS-1 cells［J］.Biol Chem，1991，266:1043－1047.

［12］ LIN JP，CUPPLES LA，WILSON PWF，et al．Evidence for a gene influencing serum bilirubin on chromosome 2q telomere:a genomewide scan in the Framingham Study ［J］ .Am J Hum Genet，2003，72:1029－1034.

［13］ KOISO H，KIN Y，NARAHARA N，et al．Alpha－thalassemia accompanied with Gilbert's syndrome ［J］ .Rinsho Ketsueki，1998，39:703－708.

［14］ SLEISENGER MH．Nonhemolytic unconjugated Hyperbilirubinemia with hepatic glucuronyl transferase deficiency:a genetic study in four generations［J］ .Trans Assoc Am Physicians，1967，80:259 －266.

［15］ CLARIDGE LC，ARMSTRONG MJ，BOOTH C，et al．Gilbert's syndrome ［J］ .BMJ，2011，342:d2293．doi:10．1136/bmj．d2293.

［16］ DAVIDSON AR，ROJAS-BUENO A，THOMPSON RP，et al．Reduced caloric intake and nicotinic acid provocation tests in the diagnosis of Gilbert's syndrome［J］ .Br Med J，1975，2(5969):480.

［17］ THOMSEN HF，HARDT F，JUHL E．Diagnosis of Gilbert's syndrome．Reliability of the caloric restriction and Phenobarbital stimulation tests［J］.Scand J Gastroenterol，1981，16:699 －703.

［18］ MURTHY GD，BYRON D，SHOEMAKER D，et al．The utility of rifampin in diagnosing Gilbert's syndrome ［J］ .Am J Gastroenterol，2001 96:1150－1154.

［19］ LAFORGIA N，FAIENZAMF，RINALDI A，D＇AMATO G，et al．Neonatal hyperbilirubinemia and Gilbert's syndrome［J］ .J Perinat Med，2002，30:166－169.

［20］ HAVERFIELD EV，MCKENZIE CA，FORRESTER T，et al．UGT1A1 variation and gallstone formation in sickle cell disease［J］.Blood，2005，105:968－972.

［21］ BULMER AC，BLANCHFIELD JT，TOTH I，et al．Improved resistance to serum oxidation in Gilbert's syndrome:a mechanism for cardiovascular protection［J］.Atherosclerosis，2008，199:390－396.

［22］ STRASSBURG CP．Hyperbilirunemia syndromes(Gilbert－ Meulengracht，Grigler-Najjar，Dubin-Johnson and Rotor syndrome)［J］ .Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24:555 －571.

［23］ RIBRAG V，KOSCIELNY S，CASASNOVAS O ，et al．Pharmacogenetic study in Hodgkin lymphomas reveals the impact of UGT1A1 poly-morphisms on patient prognosis［J］.Blood，2009，113:3307－3313.

［24］ ADEGOKE O J，SHU X O，GAO Y T ，et al．Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1(UGT1A1)and risk of breast cancer［J］ .Breast Cancer Res Treat，2004，85:239 －245.

［25］ INNOCENTI F，UNDEVIA S D，IYER L，et al．Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan ［J］ .J Clin Oncol，2004，22:1382 －1388.

［26］ LANKISCH TO，MOEBIUS U，WEHMEIER M，et al．Gilbert's disease and atazanavir:from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype［J］.Hepatology，2006，44:1324－1332.