肝癌综合介入治疗的进展

王建华

肝动脉插管化疗、栓塞方法(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，亦 称 介 入 疗 法(interventional treatment)〔1-4〕。其理论基础主要基于肝癌的血供95%～99%来自肝动脉，正常肝组织的血供则是70%～75%来自门静脉。TACE 一方面使瘤区药物浓度高、缓慢的释放出来持续地打击肿瘤;另一方面阻断了肿瘤的血液供给，使肝肿瘤缺血、缺氧、坏死和凋亡〔2-6〕。目前，介入疗法治疗不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌，取得了良好的效果，已被公认为首选方法。但肝癌介入治疗后复发、转移问题仍未解决，影响了患者远期生存率〔7-17〕。越来越多的学者认识到肝癌综合介入治疗的必要性和重要性，最近5 年，肝癌的综合介入治疗取得了以下进展，综述如下。

一、肝癌介入治疗规范化

我国尚无统一的肝癌治疗模式，各专业对肝癌的治疗各不相同。2010 年中国抗癌协会通过对2058 例肝癌患者的调研显示，61.9%的肝癌患者接受介入治疗，TACE 占到介入治疗方式的91.44%，但是各省市、地区和医院，甚至同一医院的不同科室处理就诊肝癌患者的方案也不一样，致使类似病情的肝癌患者有着不同的治疗结果。2011 年原卫生部组织专家组制定了原发性肝癌(HCC)诊疗规范，明确了肝癌患者的分期和相应的手术和非手术治疗模式，统一了治疗程序。在“肝癌诊疗规范”的介入章节，不但明确了TACE 治疗的适应证，还推荐了TACE 的用药和栓塞材料。

二、提倡肝癌的精细介入治疗

1.严格掌握适应证。研究表明，TACE 治疗可将中期HCC 患者16 个月的自然生存时间延长至20 个月〔13，17〕。因此，国际上较公认的巴塞罗那分期(BCLC 分期)，认为TACE是B 期(中期)患者(肿瘤直径大于3 cm，肿瘤数目大于3 个，不伴有门静脉、下腔静脉等血管侵犯和淋巴结转移、远处转移)的标准治疗方案〔13-22〕。2011 年我国原卫生部制定的HCC 诊疗规范中，明确TACE 治疗的适应证主要包括肝癌分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期的患者，以及外科切除术后和肝移植术后复发的患者;肝功能Child 分级A/B，ECOG PS 评分0～2 分。中国的肝癌诊疗规范不同于国际上的BCLC 分期，国内的大量医疗实践表明对部分BCLC C 期患者(即肝癌伴有门静脉、下腔静脉等血管侵犯和淋巴结转移、远处转移)，TACE 治疗仍然是有效的，应该成为综合治疗方案中的主要方法〔7-8，16，18〕。

2.仔细做好肝动脉造影及相关侧支供血动脉造影。肝癌介入手术操作必须在DSA 血管造影仪下进行，把导管置于腹腔动脉或肝总动脉起始部，图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。并酌情考虑是否需要增加肝右或肝左动脉、胃左动脉、膈下动脉、肠系膜上动脉等部位的血管造影。对肝硬化较严重和(或)伴有门静脉主干及一、二级分支栓塞的患者，推荐行脾动脉或肠系膜上动脉间接性门静脉造影，以全面了解肝脏的门静脉血流灌注和门静脉栓塞情况。仔细分析造影片表现，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉，然后实施选择性肝动脉插管化疗性栓塞〔2-3，7，16〕。

3.提倡用微导管超选择性插入肿瘤的供血动脉支。大多数的HCC 属于肝细胞性肝癌，其供血动脉增粗、肿瘤血管丰富，应给予化疗性栓塞。提倡用微导管超选择插入邻近肿瘤的靶动脉支后，使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，经导管缓慢注入靶血管，尽量避免栓塞剂返流。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、有无门静脉癌栓、患者的肝肾功能及全身情况综合考虑〔3，18，20-31〕。透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密，瘤周是否已出现少许门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为10～20 ml，一般不超过30 ml。一般主张在碘油乳剂栓塞后，加用颗粒性栓塞剂(如明胶海绵或微球)。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以使肿瘤去血管化。栓塞之后应再次行肝动脉造影，了解栓塞的效果。

4.对于合并门静脉主干及第一分支癌栓的患者，应设法开通门静脉和处理癌栓〔16，31-47〕。门静脉癌栓若完全阻塞了门脉主干，肝动脉栓塞属相对禁忌证，需视肝门附近有无较丰富侧支循环、瘤体占肝脏体积百分比及有无严重食管静脉曲张等酌定。一般来说，约20%～30% 的门静脉癌栓由肝动脉分支供血，通过TACE 可以使碘油很好地沉积于癌栓中，导致癌栓缩小或消失。对于肝癌伴有门静脉主干及第一分支癌栓的患者，可以给予门静脉内支架置放术和碘-125 粒子条置放术;还可以在TACE 治疗后联合放射治疗，亦可取得较好疗效。对于胆管细胞型肝癌、下腔静脉癌栓、肝门和(或)腹腔淋巴结转移等，同样可以给予外放射治疗。国外文献报道对肝内肿瘤病灶还可以经肝动脉注入90Y 或32P 玻璃微球等，行内放射治疗。

5.TACE 术后的随访治疗间隔。一般建议第一次介入治疗后4～6 周复查。至于后续复查则视患者的具体情况，可间隔1～3 个月。介入治疗的频率依随访结果而定，若介入术后4～6 周影像学检查显示肝脏瘤灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，暂不再作介入治疗，治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期，可利用MRI 动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。经多次介入治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其他治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗等。

三、TACE 治疗中栓塞剂的发展

1.碘油乳剂:混合有化疗药物的超液化乙碘油乳剂是目前肝癌TACE 常用的栓塞剂，尤其是在亚洲国家得到广泛使用〔1-4〕。碘油是一种油性对比剂，属液态栓塞剂，受虹吸作用影响，经肝动脉注射后可以有选择地持续滞留在肿瘤结节内数周或数月。同样碘油作为油性栓塞剂，与化疗药物乳化结合后形成碘油乳剂经肝动脉注射，化疗药物从滞留在肿瘤内的碘油中缓慢的层析出来，从而延长肿瘤药物与肿瘤的作用时间，这就是所谓的化疗性栓塞。这种栓塞可以导致肿瘤坏死并有病理学证据的支持。碘油也可以沉积在正常肝组织内，在1 周后逐渐消失。目前，存在碘油是否属于栓塞剂的争论，有些研究者认为碘油不是栓塞剂，仅作为携带化疗药物到肿瘤内的一种运载媒介。但是中国、日本和亚洲国家的多数学者认为碘油是栓塞剂，经肝动脉注射后可以栓塞供养肿瘤的细小动脉支和肿瘤血管床，一部分碘油还可以在进入肿瘤血管床之前从小动脉流向门静脉小分支。这样就导致肝肿瘤被夹在门静脉碘油和肝动脉细小分支内的碘油、明胶海绵颗粒或PVA 之间，浸泡在化疗药物里。肝动脉和门静脉的双重栓塞阻断了肝肿瘤的营养血流使其缺血、缺氧，坏死〔27，30-33〕。

2.颗粒性栓塞剂:(1)药物性洗脱微球(drug-eluting beads，DEB):是近几年国外研究的热点，它是一种新的栓塞剂，是可携带化疗药物的聚乙烯醇珠(直径:500～700 μm)。加载珠(DEB)先在体外对化疗药物(阿霉素)进行吸收，超过99%药量可以在几个小时内被加载珠所吸收〔1-4〕。经肝动脉注射后的DEB 在栓塞肿瘤供血动脉同时，微球内吸附的化疗药物持续缓慢释放，保持药物在肿瘤内的高浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应。几乎所有的药物吸收在珠内，没有留在溶液内进入体循环，降低了全身毒性。目前应用于临床的有DC 微球和HepaSphere 微球两种。(2)明胶海绵微粒(GSP):与DC 等微球不同，其具有可吸收性，在栓塞动脉后7～21 d 可吸收，但当和碘油联合使用时，由于继发血栓的形成，有时可致血管永久性闭塞。过去在用碘油化疗栓塞肝肿瘤后常用明胶海绵颗粒加强栓塞，其直径为1 mm。目前使用直径大小为350～560 μm 的GSP 微粒栓塞治疗HCC 具有良好的安全性，且肿瘤坏死更显著。

3.其他栓塞剂:包括海藻酸钠微球血管栓塞剂(KMG)、聚乙烯醇颗粒(PVA)、平阳霉素-碘油乳剂、博莱霉素-碘油乳剂、鸦胆子-碘油合剂、中药白芨胶、纳米铁粒磁性微球、无水酒精、Onyx 液态栓塞剂等。

4.放射性微球:90Y 玻璃微球为代表，目前在中国还未上市〔5，12〕。国外文献报道了一项研究结果，比较了90Y 微球放疗栓塞(TARE)与化疗栓塞(TACE，化疗药物为多柔比星+顺铂+丝裂霉素)在不可切除HCC 患者中的疗效和安全性，结果显示两组患者的中位总生存期差异无统计学意义，两组治疗的安全性也相似。

国际多中心的临床试验结果表明，微球属固态永久性栓塞剂，具有栓塞血管级别明确、肝脏毒性低、肿瘤坏死明显等优点，可进一步提高TACE 疗效。使用时需超选择插管至肿瘤供血动脉内再进行栓塞，栓塞时应避开胆囊动脉、胃肠道正常动脉分支并严禁返流至正常组织。这些类型的微球目前主要的适应证为巨块和多发结节型肝癌，对有明显动-静脉分流的患者禁用。

四、TACE 联合热消融治疗

近年来，肝肿瘤消融疗法由于具有微创、方便、疗效确实、治疗后恢复快、可多次重复的特点，得到医务界的一致认可。这些方法包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、激光消融、冷冻消融和高强度聚焦超声消融等，尤其RFA 和MWA发展更为迅速。肿瘤组织具有不耐热的特点，45～50 ℃可致组织脱水，细胞内的蛋白质变性，细胞膜崩解;70 ℃可致肿瘤产生凝固性坏死。其邻近还有一个热疗区，温度为43～60 ℃，该区域内的肿瘤细胞被杀灭，而正常细胞可恢复。RFA 和MWA 常用于治疗直径≤4 cm 的肝肿瘤，其治疗小肝癌疗效与手术切除相仿，1、3、5 年生存率分别为94%、68%、40%。对于直径＞4 cm 的肝肿瘤疗效较差。TACE 联合热消融治疗，一方面TACE 使肿瘤的供养血管减少和闭塞，减少了肝动脉内血液对热消融时的冷却作用，增加了热消融时肿瘤的坏死范围;另一方面热消融时的热效应，提高了肿瘤组织对化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性。两者联合应用可明显提高疗效。笔者主张先行TACE 治疗，因为DSA血管造影可以进一步明确肝肿瘤的数目，以避免直接用消融治疗，遗漏了肿瘤病灶。对于介入治疗后的肝肿瘤病灶，若碘油沉积不密实或MR 检查仍有肿瘤存活，则加用RFA 或MWA 治疗。

五、重视局部治疗与全身治疗的联合应用

外科手术及TACE、消融治疗、放射治疗等，都是以处理肝内局部肿瘤病灶为主的局部治疗。目前多数学者认为肝癌是一个全身性疾病，即便是小肝癌也会在血液中找到循环肿瘤细胞(CTC)。外科手术后60%～70%的复发患者是由于手术时已经存在的微小转移灶所致。TACE 治疗本身有一定的局限性，主要表现为:(1)由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE 常难以使肿瘤达到病理上的完全坏死;(2)TACE 治疗后由于肿瘤组织的缺血、缺氧，低氧环境刺激肿瘤的缺氧诱导因子(HIF)升高，从而使残存肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)高表达，导致肿瘤的复发或转移。因此，若要进一步提高肝癌疗效必须重视局部治疗与全身治疗的联合应用。TACE 联合全身系统治疗包括联合分子靶向药物索拉非尼(多吉美)、三氧化二砷、放射免疫靶向药物(利卡汀)、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。尤其是TACE 联合应用分子靶向药物索拉非尼，越来越受到青睐〔44-47〕。

索拉菲尼(Sorafenib)是目前全世界惟一被批准应用于中晚期肝癌的分子靶向药物，它是一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用，理论上能弥补TACE 的不足〔34-35，40-41〕。国际多中心实验SPACE 研究结果显示，TACE 联合索拉非尼亚洲肝癌人群死亡风险降低32.3%，生存明显改善。START 研究结果表明，TACE 联合索拉非尼中位进展时间(TTP)达13.8 个月，中位PFS 达12.8 个月。中国亚组中期分析，中位总生存期(OS)达16.5 个月。复旦大学附属中山医院90 例患者的对照研究显示，TACE 联合索拉菲尼治疗患者的中位生存期为27 个月，对照组为17个月，差异有统计学意义，表明TACE 联合分子靶向药物治疗可进一步提高TACE 疗效，延长患者生存期〔38〕。

六、TACE 联合抗病毒治疗

我国肝癌患者70% 合并乙型肝炎，乙型肝炎病毒(HBV)复制活跃可损害患者肝功能，甚至引起暴发性肝炎，导致患者死亡。化疗后HBV 的再激活机制包括:(1)化疗药物多为细胞毒性药物和免疫抑制剂，对肝脏有一定程度的损害，可能成为启动因素，打破了肝细胞内HBV 免疫耐受状态;(2)化疗药物能诱导极度、持久的B 和T 细胞耗竭，启动HBV 感染中的细胞毒性T 淋巴细胞的特异性反应，导致肝细胞炎症坏死;(3)化疗后肿瘤细胞坏死，释放出更多肿瘤坏死因子，其是致使肝细胞损伤加重的主要介质之一，甚至可发生肝坏死。文献报道实体瘤化疗后HBV 再激活发生率为25%～40%，血液肿瘤HBV 再激活率超过50%。

目前亚太地区、美国及我国2010 年的《慢性乙型肝炎防治指南》均推荐:由于其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV-DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前即开始应用抗病毒药物。因此，TACE 术前应常规检查HBV-DNA 和丙型肝炎病毒DNA。对于乙肝病毒携带者，给予预防性的抗病毒治疗。

七、肝癌介入治疗疗效的评估

过去在评价肝癌的疗效时，主要依据彩色B 超、CT、MR影像学显示的肿瘤病灶的大小，即传统RECIST 标准所基于测量的靶病灶最大直径的总和。由于靶向治疗药物作用机制不同于传统的细胞毒性化疗药物，其主要作用是引起细胞坏死，而非肿瘤体积缩小。传统RECIST 标准仅以肿瘤大小变化为标准，低估了靶向药物治疗的效果，如空洞和坏死的变化常不会引起肿瘤大小的改变。同样在TACE 治疗中也可以看到一部分患者表现为肿瘤病灶大块坏死而不伴有体积的缩小。因此，评估抗肿瘤疗效不能仅以肿瘤大小变化作为评估标准，还应考虑到肿瘤坏死的情况。

改良RECIST 标准以“存活肿瘤”作为评估对象，排除了坏死肿瘤干扰。所谓“存活肿瘤”，指动态CT 或MRI 时动脉期显示对比剂摄取的病灶。在影像学上，存活肿瘤表现为信号增强，而坏死肿瘤则不表现为信号增强。因此，改良RECIST 标准以“存活肿瘤”为评估对象，与传统RECIST 标准相比能更准确地反映肝癌的存活肿瘤负荷，结果更加客观、准确。2000 年欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上即考虑到治疗引起的肿瘤坏死问题，同意将“存活肿瘤(viable tumor)”组织体积的改变作为HCC 局部治疗疗效评估的最优化方法;2005 年美国肝脏病研究协会(AASLD)认为，肝癌治疗反应应该考虑到治疗引起的肿瘤内坏死同样使肿瘤负荷减轻，而不仅是肿瘤整体大小的变化;2008 年AASLD 同样提出了“存活肿瘤”(viable tumor)的概念，以存活肿瘤作为评估对象，从而正式对RECIST 标准作出修改〔36-37，45-47〕。

影像学评估仅是对肝癌局部病灶疗效的判断，这是不够的。因为我们治疗的主要目的是提高患者生活质量，延长生命。因此，患者的疾病TTP 和OS 是最重要的获益标准，让患者带瘤长期生存已成为肿瘤治疗界的共识〔44-47〕。

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