药品不良反应／不良事件报告质量评估指标体系的研究

沈爱宗，汝婷婷，姜玲，刘圣，耿魁魁 （安徽省立医院药剂科，安徽 合肥230001）

药品不良反应（ADR）是药品本身的一种固有属性。近年来随着ADR监测的开展，ADR／ADE报告数量持续增加，但报告质量总体不高，还存在不少问题［1－3］，主要表现为：（1）部分报告存在信息缺失；（2）专业术语使用不规范；（3）ADR／ADE过程描述和处理过于简单；（4）ADR／ADE分析不够确切；（5）具有警戒信息的报告比例偏低。ADR／ADE报告质量不高直接影响到对ADR／ADE有价值信号的识别、提取，影响药物与ADR／ADE之间因果关联性推断，影响药物警戒工作成效。

国内外学者在ADR／ADE报告质量方面开展了相关研究和评价［4－8］，主要从报告完整性这一角度考虑，不能反映报告质量的全部信息。本研究在充分考虑ADR／ADE报告完整性的基础上，采用Delphi法（即专家咨询法）将报告的真实性、重复性、规范性、警戒意义和及时性等指标纳入综合评价体系当中，根据专家结果确定ADR／ADE报告质量指标及指标权重，从而建立ADR／ADE报告多指标的综合评价体系。通过该体系可以系统地评价ADR／ADE报告，直观地了解报告质量，从而为干预ADR／ADE报告质量提供依据。

1 研究方法

1．1 咨询专家 从全国范围邀请30名左右包括临床医学、药理学、临床药学、药物警戒、卫生管理、预防医学、循证医学、流行病学、卫生统计学等领域专家、学者作为本次研究的咨询专家。

1．2 咨询内容 依据国家食品药品监督管理局（SFDA）制订的ADR／ADE报告表，确定“ADR／ADE报告质量评价指标体系”作为本研究的一级指标体系。通过文献研究和实际工作经验，课题组初步拟订第二级、三级和四级指标，分3轮向专家进行咨询，进行指标取舍和权重确定。

1．3 咨询方法 选择Delphi法作为本次咨询方法。咨询表采取发送电子信件的函询方式，邀请专家对咨询表中初拟的各级指标进行3轮咨询，根据专家建议结合课题组意见，对指标进行修改和完善，使意见逐渐统一，从而建立最终的指标体系。

1．4 质量控制 Delphi法的首要决定因素是咨询专家。咨询专家的选取要综合考虑本专业以及相关专业，需涵盖研究的整个领域，具有较好的代表性。

1．4．1 专家的积极系数 专家的积极系数通过调查表的回收率和每个问题的应答率来体现，说明专家对该研究项目的关注程度。

1．4．2 专家意见的协调程度 专家意见的协调程度说明参与研究的专家对每项指标的评价是否存在较大分歧，或找出高协调专家组和持异端意见的专家，专家意见的协调程度可用变异系数和协调系数（W）来反映。W值介于0与1之间，W值愈大说明一致性愈高［9］。

1．4．3 专家的权威程度 专家的权威程度用专家权威系数（Cr）来表示，专家权威系数一般由两个因素决定，一个是专家对问题作出判断的依据，用Ca表示，一个是专家对指标的熟悉程度，用Cs表示。权威程度＝（判断依据＋熟悉程度）／2，即Cr＝（Ca＋Cs）／2［10］。专家的权威程度以自我评价为主。专家的权威程度与预测精度呈一定的函数关系，一般来说，预测精度随着专家权威程度的提高而提高。指标的判断依据的量化表见表1，专家对指标的熟悉程度系数表见表2。

表1 专家判断依据量化表［10］Tab 1 Quantization table of basis for judgment of experts

表2 专家对问题熟悉程度量化表［10］Tab 2 Quantization table of expert’s familiarity with questions

1．5 权重计算

1．5．1 各级指标的重要程度判断均依据李克氏5分量表法（5－Likert scale） 专家认为该指标很重要可赋5分，依次为重要赋4分，一般重要赋3分，不太重要赋2分，不重要赋1分［11］。

1．5．2 统计各专家对指标重要性的评价结果 采用百分权重法计算指标的权重系数。其计算公式为：

式中：Kj表示第j指标的得分；j表示1，2，3…m被评价的指标；i表示1，2，3…n评价的等级数；Bj表示排在第i等级的频数。在此基础上，按下式计算各指标的百分权重值：

式中：Kj表示地j个指标的百分权重值；N表示对该问题作出回答的频数。

最后将结果进行归一化处理得到最终的权重值，建立指标方程。

1．6 分析方法 采用SPSS for Windows 15．0软件录入、分析数据。

2 结果

2．1 专家的基本情况 本研究选择的专家涉及的领域较广，包括药物警戒、临床药学、临床药理、临床医学、卫生管理、预防医学与卫生统计学、流行病学、循证医学、药事管理学等与ADR有关的多种专业，既有理论知识丰富的高校教师和研究人员，也有实践经验丰富的药物安全监管人员、医务人员和药品生产药厂的产品安全联络员，保证了专家的代表性。

2．2 专家的积极系数 三轮咨询专家的积极系数均较高，说明专家对该项目均较关注。见表3。

表3 调查表回收率Tab 3 Recoveries of the questionnaires

2．3 专家权威程度 三轮咨询专家权威系数均大于0．70，说明专家的预测是建立在丰富的实践经验和理论基础上的，具有较高的可信度。详见表4。

表4 专家的权威程度Tab 4 Statistics of the expert’s authority modulus

2．4 专家意见的协调程度 专家对指标Kendall协调系数，除报告重复性W值等于0．372外，其他均大于0．4，说明专家对指标评价的协调程度高。

2．5 各级指标的权重 统计专家对各级指标的赋分，根据百分权重公式计算各指标权重，最后经归一化处理，获得最终权重。二级各级指标权重总和等于1，三级各类指标权重之和等于上级指标权重，以此类推（表5～表8）。

2．6 报告质量综合评价指标方程 根据计算获得的权重，建立ADR／ADE报告质量综合评价指标方程：

Y＝ A1A2（0．007 3 C1＋0．007 3 C2＋0．007 3 C3＋0．008 3C4＋……＋0．007 5C46＋0．007 4C47＋0．007 5C47＋0．008 7C47……＋0．090 8C94＋0．086 1C98＋0．099 1C103＋0．039 1C104＋……＋0．242 8B19）

表5 报告填写完整性指标体系及其权重Tab 5 Index system of report integrity and its weight

式中：Y为报告综合评价值或称报告的质量得分；

A1和A2为指标方程系数，其中A1为报告真实性权重系数，当为真实报告时，A1＝1，当为不真实报告时A1＝0；A2为报告重复性权重系数，当为非重复报告时，A2＝1，当为重复报告时，A2＝0；C1、C2、C3………C104分别为各级指标，前面数字为其权重，当该指标为正确内容时，C1＝1，当该指标为非正确内容时，C1＝0；有些指标没有四级指标，则以其上级指标参与计算。

表6 报告填写的规范性指标体系及其权重Tab 6 Index system of report regularity and its weight

2．7 对自愿呈报的30份ADR／ADE报告质量评价 随机抽取自愿呈报的30份ADR／ADE报告，按建立的方程进行逐一评价，获得质量得分，30份报告平均得分为0．790 5，根据SFDA制定的《“ADR／ADE报告表”规范分级标准》，对报告进行分级［12］，将报告得分和等级进行相关性分析，pearson相关系数为0．758，结果见表9，表10及图1。

表7 报告具有的警戒意义指标体系及其权重Tab 7 Index system of report’s alert significance regularity and its weight

表8 报告的及时性指标体系及其权重Tab 8 Index system of report’s timeliness and its weight

3 讨论

在多指标的综合评价中，确定指标及各项指标的权重是非常关键的环节。对各项指标取舍及赋权的合理与否，直接关系到分析的结论。确定指标及其权重系数方法很多，归纳为主观赋权法和客观赋权法。主观赋权法中常用的、具有代表性的方法有专家咨询法、层次分析法、循环打分法。本研究所用的Delphi法是20世纪40年代美国兰德公司研制的一种直观预测技术，目前是进行发明项目可行性研究与试探性研究的标准方法之一。Delphi法具有匿名性、信息反馈性和对结果进行统计分析性三大特点。该法采取匿名的方式广泛征求专家的意见，经过反复多次的信息交流和反馈修正，使专家的意见逐步趋向一致，最后根据专家的综合意见，对评价对象作出评价的一种定量与定性相结合的预测、评价方法。

系统的质量评价首先要建立一个评价体系，确定各指标及权重，从而对每张报表进行打分判断其质量好坏。本项目选择了在卫生领域被广泛应用的Delphi法作为研究方法，Delphi法依据若干专家的知识、智慧、经验、信息，对初拟的指标（专家有权进行补充）进行分析、判断、权衡并赋予相应重要性数值或权值，突破了传统的数量分析限制，为更合理地制订决策开阔了思路。

研究表明，在Delphi咨询法中，回收率达到50%是可以用于分析和报告的基本比例，70%为非常好的比例［13］，本研究的三轮咨询表的回收率均在80%以上，说明了专家对本次调查的热心程度和参与程度均较高。Delphi法中用专家对指标的熟悉程度和主要判断依据来评价专家的权威程度，结果显示3轮咨询中专家对各项指标的权威系数均大于0．70，说明专家的预测是建立在丰富的实践经验和理论基础上的，具有较高的可信度。

表9 30份ADR／ADE报告质量评价Tab 9 The quality evaluation of 30 ADR／ADE reports

表10 30份ADR／ADE报告质量统计Tab 10 Qualitative statistics of 30 ADR／ADE reports

图1 30份ADR／ADE报告质量统计Fig 1 Qualitative statistics of 30 ADR／ADE reports

研究表明，应用Delphi法一般采用2～3轮较为适宜［14］。本研究事先经过大量的文献分析和课题小组的集体讨论后形成了第1轮咨询问卷，在给专家寄发送咨询表同时，提供了相关的课题背景，以便专家能够尽快了解主题，在第2、3轮调查后各位专家的观点较为一致，但也有部分指标得分很低，但是考虑到这些指标是报表的组成部分，不能随意删除，所以给予保留。

具有的警戒意义的三级指标项下部分四级指标意义有交叉，实际评价只能选取其中的一个指标，我们将最具意义的四级指标作为权重系数和等于1的指标，其他指标按其意义大小分别赋予不同的权重。

根据建立的指标方程评价30份自愿呈报ADR／ADE报告质量，结果与SFDA的分级评价标准进行比较，两者有一定相关性。评价结果发现，均为真实报告，报表间无重复报告现象，均在规定时限内上报，但填写过程均存在完整性和规范性问题，警戒意义不高。

本研究利用Delphi法对ADR／ADE报告质量评估指标体系建立进行了有益尝试和探索，虽然专家的积极性、协调性和权威程度均满足要求，但是筛选出的指标权重仍有可能受到课题设计和专家素质等因素的影响。同时由于目前我国还没有ADR／ADE报告质量评价的黄金标准，因此研究所建立的指标体系还需要在实践中进一步检验。随着我国ADR监测体系建设从报告体系逐步向评价体系过渡，ADR／ADE报告质量愈来愈受到重视。建立ADR／ADE报告质量科学的评价方法，真实地了解报告质量已成为当前我国药物警戒重要的基础工作之一。

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