质子泵抑制剂在健康人体内对多潘立酮的药动学的影响

李海英，郝丽君，霍红，郑荣娟 （唐山市工人医院消化内科，河北 唐山063000）

多潘立酮是一种临床常用的治疗胃肠功能紊乱的口服胃动力药物，通常和抗酸剂、抑制分泌药物和质子泵抑制剂联用于治疗胃食管返流病（GERD）［1－2］。多潘立酮在临床上有游离碱片剂和马来酸盐片剂两种配方，体外试验显示马来酸盐比游离碱具有更快的溶解速度。体内试验显示两者都有着良好的生物等效性［3］，但如果在多潘立酮给药前给予胃酸中和剂和抑制剂，引起的胃酸减少可能影响游离碱片剂的吸收［3－4］。为了使胃食道逆流（GORD）患者的治疗效果达到最优，临床上通常使用质子泵抑制剂药物和多潘立酮共同给药。奥美拉唑作为质子泵抑制剂，能特异性作用于胃载膜壁细胞，降低壁细胞中的 H＋－K＋－ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。两者合用可最大限度改变反流性食管炎（RE）的病理状况，并可提高对患有GORD的哮喘患者肺部功能并且抑制支气管高反应性症状［5］。但是奥美拉唑会减少胃酸的分泌，可能会对多潘立酮的吸收产生影响，本研究中我们对比了预服用奥美拉唑对多潘立酮游离碱和马来酸盐的药动学影响，以指导临床合理用药。

1 研究对象和方法

1．1 研究对象 10名健康的中国男性入选者，年龄20～27岁（平均年龄22岁），体质量60～76 kg（平均67．1±5．6 kg），身高165～180 cm （平均175±6 cm），在研究前登记。纳入标准：有良好的健康记录包括病史、体格检查、心电图、常规化验；进行研究前2周没有服用过药物；服药前72 h内不能饮酒。排除标准为：有手术史、慢性病史、肝肾功能不全、凝血机制障碍或者近期有感染病史。本研究通过唐山市工人医院伦理委员会批准，所有受试者均签署了知情同意书。

1．2 实验设计 本研究实行开放、随机、2周期交叉研究，清除期为7 d。在每个研究阶段，患者在第1天口服剂量为10 mg的多潘立酮游离碱（商品名：吗丁啉，西安杨森，第1个周期）或多潘立酮马来酸盐片（马来酸多潘立酮片剂，商品名：韩美，第2个周期），第2天和第3天服用20 mg奥美拉唑（商品名：洛赛克，阿斯利康），早晚各1次（一天2次），在第4天服用奥美拉唑1次，4 h后再服用一次10 mg多潘立酮游离碱或马来酸盐片。在研究过程中药物均在空腹状态下服用，在每日首次给药2，5，10 h后统一进食标准餐。

1．3 样本采集和测定 10名受试者在第1天和第4天口服多潘立酮游离碱或马来酸盐后的0．25，0．5，1．0，1．5，2，3，4，6，8，12，24 和30 h，分别 从 患者前臂采集血液样本（4 mL）并收集到肝素处理过的采血管中，样本经过1 500×g离心10 min，分离的血浆储存在－20℃直至检测。护理与采样人员和实验室检测人员均通过培训合格，对采样、护理和检验等环节进行质量控制。血浆中多潘立酮浓度应用液相色谱串联质谱法测定［6－7］。色谱条件：色谱柱为Zorbax XDB C8柱（5μm，150 mm×4．6 mm，安捷伦，美国），流动相：乙腈－水－甲酸（75∶25∶0．2），流速：0．50 mL·min－1，柱温：25℃。质谱条件：Thermo Finnigan TSQ三重四极杆质谱仪配有电喷雾电离源（San Jose，CA，USA）用于质量分析和检测。扫描方式为多反应监测（CMRM），碰撞能量（CE）均为35 eV，用于定量分析的离子反应分别为m／z426．4→m／z175．0（多潘立酮）和m／z264．1→m／z58．0（内标：曲马多），扫描时间为300 ms，其中多潘立酮的检测范围在0．100～100μg·L－1之间，线性相关系数r＞0．998 6，检出限为0．100μg·L－1，检测质量浓度在0．250，8．00，90．0μg·L－1时，日内和日间精密度均小于5．1%，精确度为标准值的98．9%～99．4%。

1．4 检测方法评价 特异性检测：曲马多和多潘立酮色谱图分别见图1和图2，取空白血浆按“1．3”项检测方法操作得到色谱图2A，可知空白血浆对测定无干扰。将多潘立酮和曲马多内标加入空白血浆同法检测，得到空白血浆加入多潘立酮标准溶液色谱图2B。将受试者服药1 h后的血浆样品同法检测，得到血浆样品色谱图2C。曲马多内标与多潘立酮的保留时间分别约为2．63 min和2．08 min。表明在本试验条件下，空白血浆不干扰多潘立酮和曲马多内标的测定。稳定性检测：分别取高、中、低3个浓度的多潘立酮质控品（0．1，0．005，0．100×10－3mg·L－1），按“1．3”项方法检测，然后将配制的高、中、低3个浓度的血清样品，反复冻融3次后测定，准确度分别为95．3%，99．3%，96．4%。将配制的高、中、低3个浓度的血清样品，于－20℃保存20 d后测定，多潘立酮准确度分别为90．3%，92．6%，91．7%，表明样品稳定性良好，符合药动学研究要求。

图1 曲马多内标色谱图Fig 1 Chromatogram of tramadol

图2 多潘立酮色谱图Fig 2 Chromatogram of domperidone

1．5 数据分析 使用标准的非房室方法计算药动学参数。通过血浆浓度－时间曲线测定峰浓度（Cmax）和达峰时间（tmax）。消除速率常数（ke）通过血药浓度取对数，对时间作线性回归，消除半衰期（t1／2）计算为0．693／ke。AUC0－t通过线性梯形法计算。用于药动学分析的软件为 WinNonlin 5．0．1（Pharsight，Mountain View，CA，USA）。

1．6 统计分析 参数AUC和Cmax在进行统计分析前经对数转换。单独给以多潘立酮与经奥美拉唑预处理的药动学差异（参数AUC和Cmax）用配对t检验评估。多潘立酮游离碱和马来酸盐的差异用方差分析（ANOVA）进行了评估，并运用90%的置信区间比评估。采用Wilcoxon符号秩检验评估tmax和t1／2。统计学软件为SPSS16．0，P＜0．05被认为有统计学意义。

2 结果

2．1 多潘立酮游离碱和多潘立酮马来酸盐片剂在单独给药和合用奥美拉唑的药时曲线比较 多潘立酮游离碱和多潘立酮马来酸盐片剂单独给药的血浆浓度－时间曲线如图3A中所示，在奥美拉唑存在下的血浆浓度－时间曲线如图3B所示。

2．2 奥美拉唑对多潘立酮的药动学参数分析 多潘立酮游离碱和多潘立酮马来酸盐药动学参数见表1。对于游离碱多潘立酮，奥美拉唑预处理后与单独给以游离碱多潘立酮相比Cmax下降16%（P＜0．05）。参数AUC也有所下降，但是改变较小。对于马来酸盐多潘立酮，除了t1／2从7．32 h延长到9．04 h，药动学参数无明显改变。当多潘立酮游离碱和多潘立酮马来酸盐单独给药时，它们之间的任何参数都没有显著差异。当给予奥美拉唑预处理时，Cmax多潘立酮游离碱降低25．9%，低于多潘立酮马来酸盐（P＜0．05），90%置信区间为66．1%～86．5%。

表1 多潘立酮的药动学参数（±s，n＝10）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of domperidone（±s，n＝10）

表1 多潘立酮的药动学参数（±s，n＝10）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of domperidone（±s，n＝10）

注：与游离碱单独给药相比，aP＜0．05；与马来酸盐单独给药，b P＜0．05

参数 单独给药奥美拉唑预处理游离碱 马来酸盐 游离碱 马来酸盐tmax／h 1．5（0．5－3．0） 1．0（0．5－3．0） 2．0（0．5－3．0） 1．5（0．5－3．0）Cmax／μg·L－1 688 0±2 270 7 190±2 470 5 770±1 720a 7 790±3 150 ke／h－1 0．092±0．021 0．098±0．018 0．078±0．019 0．078±0．012 t1／2／h 8．22±3．25 7．32±1．42 9．44±3．06 9．04±1．33b AUC0－t／μg·L－1 35 500±12 600 34 100±11 200 33 100±10 300 35 100±10 900 AUC0－∞／μg·L－1 38 700±15 000 36 100±11 500 36 500±10 400 38 400±12 100

图3 多潘立酮平均血浆浓度－时间曲线Fig 3 Mean plasma concentration－time curves of domperidone

2．3 安全性评估 在整个研究过程中没有发现不良反应。多潘立酮和奥美拉唑在所有的研究对象中都显示了良好的耐受性。

3 讨论

从药动学上考虑，对于需要通过口服使用的固体制剂类药物来说，溶解是药物穿越肠壁的前提，也是胃肠吸收的第一步。影响药物溶解的因素主要包括暴露在溶剂的外表面积、化合物的溶解性、体内环境的pH值、周围溶解颗粒的混合速度、胃排空和肠道蠕动。对于溶解度低的酸性或碱性药物，可以用两种方法提高其溶解度，以盐的形式存在的药物化合物和改变周围环境的酸碱度。其中盐类化合物由于可以使药物更快地在体内溶解，也便于制备，因此许多药物都以盐的形式进行制造和生产。

在本研究中，我们比较多潘立酮游离碱和马来酸盐在健康患者中通过单独给药和奥美拉唑预处理后给药的相对生物利用度。与西咪替丁联用碳酸氢钠的效果相似［8］，奥美拉唑预处理后没有降低多潘立酮马来酸盐的吸收。这个结果证实了多潘立酮马来酸盐的吸收不受胃酸环境pH的影响，这是它用于临床治疗的优越性之一。本研究显示，奥美拉唑预处理后会对于马来酸盐多潘立酮的代谢半衰期有较为显著的影响，半衰期从7．32 h延长到9．04 h（P＜0．05），而对多潘立酮游离碱影响较小，其原因可能为：多潘立酮马来酸盐的pKa为1．92，为强酸弱碱盐，服用奥美拉唑后，抑制胃酸分泌，升高胃内pH，使多潘立酮马来酸盐的溶出度增加，体内血药浓度也因此升高，血药浓度与剂量出现非线性动力学表现，从而导致半衰期比单独给药延长。

在本研究中，我们发现虽然多潘立酮游离碱的Cmax在使用奥美拉唑后降低了16%，但是奥美拉唑对多潘立酮游离碱的药时曲线下面积（AUC）影响很小，远小于西咪替丁联合碳酸氢钠的效果（减少＞50%）［9］。由于胃酸影响对于多潘立酮游离碱的吸收是一个主要因素，因此我们分析是胃的pH值变化程度不同产生了这种差异，由于实验的限制我们未进行胃内pH值的测定，但是在大多数健康的幽门螺旋杆菌阴性的受试者中使用奥美拉唑治疗会增加胃内pH值，其变化范围在5～6之间［10］。但是碳酸氢钠可以中和胃酸而达到更高的pH6．7［11］。而多潘立酮游离碱在近乎中性的环境中几乎不溶，因此这可能是碳酸氢钠对多潘立酮影响更为显著的原因。由表1可知，tmax由1．5 h延长到2．0h，但差异无统计学意义（P＞0．05），奥美拉唑在一定程度上降低了多潘立酮碱的吸收速度，其原因可能为：多潘立酮碱pKa为7．89，多潘立酮碱片剂在胃肠道需要经过崩解和溶解过程，抑酸药奥美拉唑使胃内pH升高，进而降低潘立酮碱的溶出度，进而在一定程度上降低多潘立酮碱的吸收速率。

相关研究认为奥美拉唑可以抑制细胞色素P450 3A4［12］，而细胞色素P450 3A4与多潘立酮的代谢密切相关，这就存在联合应用两种药物可以提高多潘立酮的生物利用度的可能性。但是，本研究结果显示对于多潘立酮马来酸盐虽然预处理奥美拉唑使得消除半衰期显着增加，但是药时曲线下面积（AUC）没有显着增加，对于多潘立酮游离碱t1／2和AUC都没有改变。这些结果显示奥美拉唑即使对多潘立酮的吸收和代谢产生影响，但效果也过于微小而不能对药物的治疗作用产生任何影响［13］。另外，本研究检验功效power虽然均大于0．75，但本研究样本量还是较少，今后还需大样本研究以充分证实结论。

综上所述，给药前预服用奥美拉唑对多潘立酮马来酸盐的吸收没有影响，而对多潘立酮游离碱的吸收速率有适度的影响，但对吸收程度没有影响。在本研究中，我们没有发现多潘立酮与奥美拉唑之间的任何临床相关的相互作用。因此，在临床治疗中联合使用这两种药物治疗经药动学证明是合理的。需要注意的是如果需要联用质子泵抑制剂，从更优秀的药动学特性上考虑，多潘立酮马来酸盐将比多潘立酮游离碱更适用于治疗。

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