胸腔镜下和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌的Meta分析

李 健， 谭庆伟， 顾春东， 李文渊

微创外科(MIS)是现代外科发展的趋势，电视胸腔镜手术(VATS)已成为近年来微创胸外科的热点之一[1]。自20世纪90年代以来，VATS已成为早期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的主要手术方式[2]，相关临床研究文献已经报道了VATS的可行性和安全性[3]。 由于VATS可以减少术中出血量，更好地缓解胸痛，减少术后胸管引流时间以及缩短患者住院时间等，因此VATS治疗早期非小细胞肺癌的方法引起世界范围内许多胸外科医生的兴趣。然而，由于考虑到可能产生的肿瘤复发和术后生存率等问题，VATS的应用受到了部分限制[4]。目前国际上公认随机对照实验(RCT)文献是系统评价的最高水平文献，尽管一些散在的前瞻性或回顾性的研究文献报道了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌的疗效，但是尚无一致的结论。本研究通过检索相关医学文献数据库，搜索到4篇高质量RCT文献，旨在对VATS和传统开胸手术治疗非小细胞肺癌的疗效重新进行系统评价，为临床采用最佳的治疗方法提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)国内外关于VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌的RCT文献；(2)年龄18～65岁，早期非小细胞肺癌；(3)每篇文献中包含病例数>10；(4)文献报道两种治疗方法治疗后的生存率、并发症发生率等临床结果；(5)患者知情同意并签字。

1.1.2 排除标准 (1)非RCT；(2)非早期非小细胞肺癌；(3)没有报道相关临床研究数据；(4)没有细分临床结果，只给出了总数据而无法提取；(5)数据报道如计量资料没有给出相应的均数和标准差。

1.2 观察指标

观察对比VATS和开胸手术治疗后患者的：(1)术后生存率；(2)淋巴结清扫数目；(3)总的并发症发生率；(4)手术时间；(5)住院时间；(6)术后漏气和放置胸管引流大于7天的发生率。

1.3 检索策略

按Cochrane系统评价方法，计算机检索Cochrane图书馆、Cochrane协作网数据库、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、PUBMED、万方数据库和维普数据库，手工检索中文期刊的相关文献。文献检索无语种限制。英文检索词：video-assisted thoracic surgery、VATS、open lobectomy、non-small cell lung cancer、systematic review；中文检索词：电视辅助胸腔镜手术、开胸手术、非小细胞肺癌、系统评价。

1.4 资料提取与方法学质量评价

由两名评价者独立评价文献并提取资料，如遇分歧，讨论解决，必要时征求第三位研究人员的意见。纳入研究的方法学质量评价按Cochrane随机对照试验的4条质量评价标准进行，包括：随机方法，分配隐藏，评价者盲法，失访。基于此标准，纳入研究的真实性可分为三级：A级，所有评价标准都充分满足，其发生偏倚并对结果的影响的可能性最小；B级，只有一项评价标准部分不满足，则具有发生相应偏倚的中度可能性；C级，只有一项评价标准完全不满足，则有发生相应偏倚的高度可能性。若报告中未提供有关资料，则与原作者联系以获取有关资料。

1.5 统计学方法

统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.25。对纳入研究的资料进行Meta分析。即将具有临床同质性的研究进行统计学同质性分析(以I2<50%，P>0.1为同质性检验标准)，若是亚组分析亚组内和无异质性的亚组间合并，采用固定效应模型;如亚组间存在异质性则采用随机效应模型；异质性源于低质量研究时进行敏感性分析。二分类变量采用优势比(OR)，对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差(WMD)，不同则采用标准化均数差(SMD)，两者均以95%CI表示。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的方法学质量评价及特征

按检索策略和资料收集方法，最终检索到相关文献342篇，通过阅读标题和摘要初步筛选出34篇。再进一步阅读全文，最终纳入RCT文献4篇[5-8]，均以全文形式发表且为外文文献。按文献质量评价标准，所纳入的4篇文献均为B级，见表1。

表1 纳入文献的具体特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术后生存率 4篇文献[5-8]均报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌术后生存率。两种治疗方法治疗后随访期内的死亡人数共27例，其中VATS组6例，传统开胸手术组21例。Meta分析结果显示，I2=0%<50%，故采用固定效应模型；VATS组取得了更好的临床效果，相对于传统开胸手术组，有较高的随访期内的生存率，但差异无统计学意义(OR=1.75, 95%CI: 0.64～4.76;P=0.27)，见图1。

图1 VATS和传统开胸手术术后生存率的比较

2.2.2 淋巴结清扫数目 有3篇文献[5-6,8]报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌的平均淋巴结清扫数目，数据均以均数和标准差的形式给出。Meta分析结果显示：两种治疗方法淋巴结清扫数目的差异没有统计学意义(OR=-0.42,95%CI:-1.78～0.93;P=0.54)。VATS手术淋巴结清扫可以取得与传统开胸手术淋巴结清扫同等的水平和效果，VATS淋巴结清扫是彻底的，见图2。

图2 VATS和传统开胸手术淋巴结清扫数目的比较

2.2.3 并发症发生率 4篇文献均报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌术后并发症的发生情况，共392例，其中VATS组167例中32例发生并发症；传统开胸手术组787例中360例发生并发症。Meta分析结果为I2<50%，故采用固定效应模型。两种治疗方法治疗后总的并发症率的差异有统计学意义(OR=0.37,95%CI:0.24～0.58;P<0.000 1)。与传统开胸手术治疗相比，VATS可降低早期非小细胞肺癌患者治疗后总的并发症的发生率，见图3。

图3 VATS和传统开胸手术术后总并发症发生率的比较

2.2.4 手术时间 3篇文献[5,7-8]报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌的手术时间，数据均以均数和标准差的形式给出。Meta分析结果显示，两种治疗方法手术时间的差异有统计学意义(OR=-30.51,95%CI:-41.86～-19.16;P<0.000 01)。和开胸手术相比，VATS可缩短早期非小细胞肺癌患者的手术时间，见图4。

图4 VATS和传统开胸手术的手术时间的比较

2.2.5 住院时间 3篇文献[5,7-8]报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌患者术后住院时间，数据均以均数和标准差的形式给出。Meta分析结果显示：I2=0%(<50%)，故使用固定效应模型。两种治疗方法患者术后住院时间的差异有统计学意义(OR=-2.22, 95%CI:-2.74～-1.70;P<0.000 01)。和开胸手术相比，VATS可缩短早期非小细胞肺癌患者术后住院时间，见图5。

图5 VATS和传统开胸手术住院时间的比较

2.2.6 漏气情况 2篇文献[5,8]报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞肺癌患者术后漏气>7天的发生情况，共62例，其中VATS组4例，开胸手术组58例。分析结果显示：I2=0%<50%，故应用固定效应模型。两种治疗方法治疗后漏气发生率的差异有统计学意义(OR=0.24, 95%CI:0.07～0.80;P=0.02)。见图6。

图6 VATS和传统开胸手术术后漏气情况的比较

2.2.7 胸管引流>7天发生率 2篇文献[5,8]报告了VATS和传统开胸手术治疗早期非小细胞性肺癌患者术后胸管引流>7天发生率情况，共85例，其中VATS组5例发生，传统开胸手术组80例发生。Meta分析结果显示：I2=46%<50%，故使用固定效应模型。两种治疗方法治疗后放置胸管引流>7天发生率的差异有统计学意义(OR=0.26, 95%CI:0.09～0.78,P=0.02)。与开胸手术组相比，VATS降低了患者术后胸管引流时间，见图7。

图7 VATS和传统开胸手术术后胸管引流>7天的发生率的比较

3 讨论

国际上普遍认为用RCT进行系统评价或Meta分析可以对临床干预研究提供最强的证据，同时相比于传统的观察性研究和单个随机对照研究实验，多个RCT进行的综合分析也具有更多的优势。观察性的研究忽视了整体性，只关注他们各自所做的实验，有很大偏倚性；而单个随机对照研究实验也常限于样本量小，而导致对于治疗效果的评估不准确。近年来，Meta分析在肺癌放化疗研究中的报道较多，但在肺癌外科中的应用很少。这主要是由于外科手术的标准化比较困难，同一种手术存在着不同术者的手术技能、经验、个人习惯的差异，以及围手术期并发症发生率和处理方法的差别，所以，留给Meta分析的空间相对较小。在我们的Meta分析中，我们根据严格的纳入和排除标准，纳入了4篇RCT，病例数954例，研究结果可信。

结果显示，术后生存率方面，虽无统计学意义(P=0.27)，VATS趋向于取得更好的临床结果。我们提倡对于早期非小细胞肺癌患者予以VATS手术。同时，完整的纵隔淋巴结清除对于患者预后和疗效具有很重要的意义[9]。通过VATS手术进行纵隔淋巴结清除可行并能取得很好的临床效果[10]。本Meta分析显示VATS淋巴结清扫可以取得与开胸手术同等的水平和效果(P=0.54)，这说明VATS淋巴结清扫是彻底、完全的。传统开胸手术较之于微创的VATS更易损伤患者的免疫系统，因此理论上也就增加了肿瘤转移、复发等的风险，降低患者的生存率。VATS能降低患者术后并发症发生率、术后漏气及放置胸管引流>7天的发生率，与传统开胸相比较，具有创伤小，更少的引起组织、血管、淋巴管损伤等优点。同时与开胸手术相比，VATS手术时间、术后住院时间更短(P<0.000 01)，表明了VATS因创伤小而预后更快的特点，同时，住院时间的减少也在一定程度上减轻了患者的经济负担，更易被患者接受。

综上所述，现有的临床资料表明，相比于开胸手术，VATS是治疗早期非小细胞肺更好的选择，可以作为早期非小细胞肺癌的一种常规治疗手段。本次系统评价存在一定局限性，如存在纳入的RCT文献较少，肺癌分期和手术方式选择的差异，所纳入的4个实验等级均为B级，可能出现中等程度偏倚，统计检验效能有所不足。今后有必要进一步开展大样本、高质量的临床随机对照研究。在方法学方面，应正确的使用随机分配、分配隐藏、盲法等。尽管对外科手术的研究应用盲法很难，但可以对评价者和测量者实施盲法，采用更加科学的方式来提高检验效能。本研究目前纳入了4篇原始文献的结果 ，而VATS治疗早期非小细胞肺癌仍然是当今肺癌外科学界研究的热点，在今后的研究中有必要纳入更多的前瞻性随机对照研究并用累积Meta分析的方法进行进一步评价。

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