普伐他汀治疗高脂血症疗效的Meta分析

代佳，唐其柱，杨政，孟妍妍，方译，袁园，苏娃婷

研究表明，血脂代谢异常是导致冠心病等心血管疾病的独立危险因素[1]。流行病学调查也显示，胆固醇水平每增加1%，冠心病患病和死亡风险就增加2%。而新型调脂药物能大幅度降低总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）水平，使冠心病事件发生率及死亡率下降。他汀类药物在冠心病一、二级预防中作用已得到肯定[2]。普伐他汀是一种合成的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶，限制胆固醇的合成并上调肝细胞LDL受体，加强了由受体介导的 LDL-C的分解代谢及血液中LDL-C的清除。目前普伐他汀已广泛应用于临床，本研究旨在对普伐他汀调节患者的血脂情况进行有效性和安全性评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 本研究针对2000年至2012年发表的有关普伐他汀治疗高脂血症的随机对照实验（RCTs），如果缺乏RCTs则检索自身对照研究。纳入标准：①2000年至2011年发表的普伐他汀治疗高脂血症的试验；②研究符合高脂血症诊断标准：血清总胆固醇（TC）≥6.0mmol/L，甘油三脂（TG）≥2.4 mmol/L；③研究观察时间不少于2个月；④记录用药前后血脂的变化及样本量的大小。

1.1.2 研究对象 血脂符合高脂血症诊断标准的患者，经饮食调控而未服调血脂药物2～4周或停用降脂药4周以上。

1.1.3 干预措施 治疗组给予普伐他汀口服，对照组给予安慰剂或其它调脂药或是自身前后对照。

1.1.4 结局指标 主要结局指标包括：①低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；②血清总胆固醇（TC）；③高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.1.5 疗效判断标准 按卫生部1998年制定的《药物临床研究指导原则》）确定。①显效：TC下降≥20%或TG下降≥40%或HDL-C上升≥0.26mmol/L；②有效：TC下降10%～20%或TG下降20%～40%或HDL-C上升0.10～0.26mmol/L；③无效：未达上述标准。

1.1.6 排除标准 ①研究数据重复发表的研究；②缺乏原始数据的综述文献；③不符合纳入标准。

1.2 检索策略 检索分为计算机检索及人工检索两部分。计算机检索：以英文关键词“Pravastatin, Hyperlipidemia”计算机检索Cochrane图书馆登记对照试验（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）、Pubmed、Embase；以“普伐他汀、高脂血症”为中文关键词，计算机检索中国生物医学文献数据库、中文期刊全文数据库、万方数据库。人工检索：手工检索已纳入相关文献的参考文献，另外手动检索药物及心血管相关杂志及会议报告。并用 Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。

1.3 资料提取 对纳入研究进行资料提取，内容包括：样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，给予药物剂量，随访的期限，病例流失率和流失原因，病例经治疗后的血脂情况等[3]。

1.4 质量评价 按照Cochrane有关系统综述质量评价标准对每篇RCT和自身前后对照研究的质量进行独立评价[3]。质量评价内容包括：①随机方法是否正确，并分析研究各组间基线的相似性以辅助评价选择性偏倚：②是否做到分配方案隐藏；③是否采用双盲法；④结果处理是否采用意向处理分析（intention to treat，ITT）；⑤对退出或失访的报道。

对每篇RCT和自身前后对照研究按如下标准进行偏倚风险评估[3]：“low risk of bias”表示研究出现偏倚风险的可能性较低；“unclear risk of bias”表示由于研究未提供足够的信息，存在偏倚风险的可能性不确定；“high risk of bias”表示研究出现偏倚风险的可能性较高。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.1软件对资料进行Meta分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，当亚组内各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%）则认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%）认为研究间具有异质性需要进行合并时，采用随机效应模型进行分析[3]。计数资料采用相对危险度（RR）作为分析统计量，对连续性资料，如使用测量工具相同，则采用加权均数差（mean difference，MD）进行分析；若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）进行分析；所有分析均计算95%可信区间（confidence interval，CI）。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文章的一般情况 初检出相关文献117篇，其中中文83篇，英文34篇。排除重复收录文献及明显不符合纳入标准的文献28篇，经阅读文题和摘要，再排除队列研究、病例对照研究、描述性研究后，纳入临床对照研究20篇，其中中文10篇，英文10篇，通过查找全文、阅读、质量评价，排除其中的非随机对照试验、无对照组的临床试验、以及无法判定是否是真正RCT和自身前后对照研究的9篇文献后，最终纳入11篇研究，其中中文9篇，英文2篇，1195名研究对象。手动检索未能检测出新的RCT和自身对照前后研究。纳入研究的一般情况详见(表1)。

2.2 纳入研究的质量评价 根据cochrane系统综述质量评价标准，对纳入的11项研究进行质量评价及分级（图1、图2）。

2.3 普伐他汀治疗高脂血症疗效的Meta分析

2.3.1 普伐他汀对LDL-C的影响 纳入的11项研究均报道了普伐他汀对高脂血症患者LDL-C的影响。研究之间存在统计学异质性（P＜0.01，I2＞50%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示：普伐他汀治疗后的患者LDL-C明显降低（MD=-1.46，95%CI：-1.87～-1.05，P＜0.01）（图3）。

图1 纳入研究偏倚风险评估明细

图2 纳入研究偏倚风险百分比图

2.3.2 普伐他汀对TC的影响 纳入的11项研究均报道了普伐他汀对高脂血症患者TC的影响的影响。研究之间存在统计学异质性(P＜0.01，I2＞50%)，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示：普伐他汀治疗后的患者TC明显降低（MD=-1.32，95%CI：-1.44～-1.20，P＜0.01）（图4）。

表1 纳入研究的一般情况表

2.3.3 普伐他汀对HDL-C的影响 纳入的11项研究均报道了普伐他汀对高脂血症患者HDL-C的影响的影响。研究之间存在统计学异质性（P＜0.01，I2＞50%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示：普伐他汀治疗后的患者HDL-C增加（MD=0.44，95%CI：0.33～0.55，P＜0.01）（图5）。

2.3.4 安全性方面 8项研究[4,6,7,9,10,12,13,14]报道了不良反应，24例患者出现不良反应，其中4项研究[7,12,13,14]共有11例出现消化道不良反应，2项研究[7,9]有10例患者轻度谷丙转氨酶升高，1项研究[13]出现腰痛，还有2项研究[4,13]中3例患者出现肌肉痛。

2.4 发表偏倚评价分析 通过对临床疗效做偏倚风险百分比图，在双盲和实验数据不完善上存在高风险，说明有一定的发表偏倚。

3 讨 论

3.1 纳入研究的特征及质量 研究中所纳入的11项研究中，多数研究方法学质量中等。大部分文献提及分配隐蔽。3项研究实施了双盲法。纳入研究的失访偏倚风险控制较差。纳入研究中11项研究选择性报告风险较低。

3.2 普伐他汀治疗高脂血症的临床的意义 普伐他汀属于他汀类降脂药物，通过竞争性抑制HMGCoA还原酶而使血浆胆固醇水平降低。导致细胞表面LDL受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢和血液中LDL-C的清除；还可以抑制LDL-C前体及LDL在肝脏中的合成而抑制的生成。有效的控制TC、TG、LDL-C，可以预防动脉粥样硬化，减轻动脉粥样斑块。纳入11项研究的Meta分析显示普伐他汀可降低TC、LDL-C，增加HDL-C水平，降脂效果明显，是一种安全有效的临床调脂药，值得广泛推广应用。

图3 治疗组与对照组治疗前后LDL-C的变化森林图

图4 治疗组与对照组治疗前后TC的变化森林图

图5 治疗组与对照组治疗前后HDL-C的变化森林图

3.3 纳入研究以及本文的局限性 本研究结果存在一定的局限性，首先本文所纳入的研究在样本及方法学上存在异质性；各研究中纳入的研究对象在基础情况如年龄、基础血脂和随访时间方面等存在一定差异；其次在统计分析中各个研究之间尚存在一定的异质性，本研究中纳入的文献相对偏少，后期还需要加大文献纳入量，扩大研究对象样本量，以增加论证强度。

[1] Protack CD,Bakken AM,Xu J,et a1. Metabolic syndrome;A predictor of adverse outcomes after carotid re-vascularization[J]. J Vasc Surg,2009,49(5):1172.

[2] 孟凌,高颖. 普伐他汀钠治疗老年冠心病患者高脂血症临床观察[J]. 当代医学,2010,16(2):55-6.

[3] Higgins JPT,Green S. Cochrance Handbook for Systematic Reviewsof Interventions 5.1.0[M]. The Cochrane Collaboration.2011.

[4] Farnier M,Ducobu J,Bryniarski L. Efficacy and safety of adding fenofibrate 160 mg in high-risk patients with mixed hyperlipidemia not controlled by pravastatin 40 mg monotherapy[J]. Am J Cardiol,20 10,106(6):787-92.

[5] Sirtori CR,Calabresi L,Pisciotta L,et al. Effect of statins on LDL particle size in patients with familial combined hyperlipidemia: a comparison between atorvastatin and pravastatin[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis,2005,15(1):47-55.

[6] 荆义娣. 普伐他汀治疗高脂血症的临床分析[J]. 中国实用医药,2011,6(4):165-6.

[7] 贾树森. 普伐他汀在治疗高脂血症中的疗效观察[J]. 中外医疗,2011,30(6):133.

[8] 田文华,杨禹娟,张小兰. 国产普伐他汀钠治疗高脂血症的疗效观察[J]. 中国医药,2011,6(11):1310-1.

[9] 汪砚雨,董平栓,王绍欣. 普伐他汀在124例高脂血症中应用[J]. 中国实用医药,2009,4(1):140-1.

[10] 孙宝红,梁海波. 普伐他汀治疗高脂血症的临床效果分析[J]. 工企医刊,2008,21(2):12-3.

[11] 李学林. 普伐他汀治疗高脂血症患者的疗效观察[J]. 华西医学,2008,23(4):788.

[12] 马相如,张春玲. 普伐他汀钠治疗原发性高脂血症的临床疗效分析[J]. 中国初级卫生保健,2002,16(5):54-5.

[13] 胡大一,赵秀丽,贾三庆,等. 普伐他汀治疗高脂血症病人的临床疗效和安全性的多中心临床研究[J]. 中国医药导刊,2002,4(2):129-30.

[14] 黄改荣. 普伐他汀调脂作用的临床观察[J]. 临床荟萃,2001,16(14):648-9.