替罗非班对急性冠脉综合征伴糖尿病患者介入术后心肌灌注及心肌损伤的影响

赵倡武，苏毅，马欣

糖尿病（D M）是影响急性冠脉综合征（ACS）患者预后的重要因素，由于糖尿病患者往往合并有血脂代谢紊乱，高血压、肥胖以及血小板活性增加，聚集性被激活，血液中纤溶活性受到抑制，所有这些因素都有可能促发冠状动脉介入治疗（PCI）术中冠状动脉炎症过程最终导致血栓事件的爆发[1]。盐酸替罗非班是一种特异、高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断血小板聚集过程中的最后共同途径而发挥强大的抑制血小板聚集作用和抗血栓形成作用[2]，本研究旨在观察替罗非班对ACS患者PCI术后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2011年1月～2012年2月在我院心内科住院部选择符合上述标准的ACS合并DM需行介入治疗的患者92例，随机分为替罗非班组（47例）和对照组（45例）。

1.1.1 纳入标准 ①ACS诊断符合《2007年ACC/AHA冠心病诊断分型指南》中ACS诊断标准，包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UAP）。NSTEMI的诊断须符合以下任意两项：持续典型的胸痛30min以上，典型心电图动态变化，心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）动态变化；UAP 的诊断：近48h内有静息或自发性心绞痛发作至少一次，但无心肌坏死的心肌酶谱改变，同时伴有心电图上ST压低或T波的改变。②根据《2009年7月中国糖尿病协会糖尿病诊断和分类标准》确诊2型糖尿病（T2DM）并得到有效的控制（即糖化血红蛋白＜7.5%）；③年龄＜75岁；④有PCI适应证且无禁忌，并于入院12h内成功行首次PCI，术后靶血管残余狭窄≤30%、心肌梗死溶栓试验血流（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流3级；⑤签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①急性ST段抬高型心肌梗死；②存在抗凝禁忌：包括重度贫血、凝血异常、血小板减少症，近1年内有外科手术或外伤、内脏出血史或活动性内脏出血，主动脉夹层等；③严重感染，肝、肾功能不全，严重心力衰竭，心律失常，有难以控制的高血压（＞180/110mmHg）；④48h内接受过溶栓治疗者，过去2周内进行心肺复苏术，1个月内曾行冠状动脉旁路移植术；⑤对盐酸替罗非班过敏；⑥肺栓塞，深部静脉血栓形成，恶性肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤，妊娠。

1.2 方法

1.2.1 PCI方法 采用飞利浦公司生产的 Philips Integris Allura 12数字血管造影机，按照标准Judkins法行冠状动脉造影术[3]。左冠状动脉造影至少投照5个体位，右冠状动脉至少投照2个体位。按狭窄程度最严重体位进行测量，梗死相关动脉（infarct-related artery，IRA）≤病变远端血管TIMI2级或虽然TIMI血流3级但残余狭窄≥75%的患者置入支架。在X线下将导丝置入病变血管远端，沿钢丝将球囊导入病变处，加压扩张后撤出球囊，将支架置入病变处。支架均采用国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架。介入成功标准：术后20 min残余狭窄≤10%，远端TIMI血流达Ⅲ级，无临床并发症。

1.2.2 治疗用药 两组患者术前嚼服肠溶阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg。术中给予普通肝素100U/kg体重静脉滴注，手术超过1h追加肝素2000U，维持激活的部分凝血致活酶时间（APTT）为正常的1.5～2.0倍。术后予皮下注射低分子肝素钙（5000U，q12h），连续7 d；术后予拜阿司匹林（100 mg，qd），硫酸氯吡格雷（75 mg，qd），并根据临床情况常规使用阿托伐他汀钙（20mg，qd），硝酸异山梨酯片（10mg，qd）。在上述治疗的基础上，替罗非班组术中自冠脉注射盐酸替罗非班生理盐水注射液（欣维宁，规格5mg/100ml，武汉远大制药集团有限公司，国药准字H20041165）负荷量为10μg/kg，3 min内注完，继以0.15μg/（kg•min）持续微量泵泵入，持续24h。对照组冠脉注射等量生理盐水，在冠脉注射药物后20 min后复查冠脉造影，术后48h拔除鞘管。

1.2.3 监测指标及方法 ① cTnT、血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP） 患者于入院即刻、术后8h、术后12h、术后24h各采集静脉血1次，分别测定cTnT、hs-CRP。cTnT采用测定采用双抗体夹心法，试剂盒由德国Boghringer Mannherm公司提供，仪器为南京生产的DG3022酶标仪；hs-CRP测定采用免疫透射比浊法，试剂盒由由英国朗通公司提供。②TIMI及心肌灌注血流分级 冠脉内注药前和注药后20min行冠脉造影，进行IRA的TIMI及心肌灌注血流分级评定。③主要不良心血管事件 所有患者均于第30d时电话随访患者术后30d内有无终点事件发生，包括：心源性死亡、新近心肌梗死、严重心绞痛（加拿大心脏病学会的劳力型心绞痛分级标准达3级或以上）等。④出血并发症：术后30d内观察穿刺部位有无血肿、大片瘀斑，有无消化道大出血，有无牙龈、皮肤粘膜出血。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件处理，计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者的性别、年龄、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂[包括胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）]、血压[包括收缩压（SBP）和舒张压（DBP）]、主要病变部位、心功能NYHA分级、临床分型、术前用药（表中略）、置入支架种类和数量（表中略）等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 心肌损伤及炎性指标 术前两组患者的cTnT、hs-CRP比较无显著差异（P＞0.05）；术后8h、12h、24h替罗非班组的cTnT、hs-CRP均显著低于对照组（P＜0.05或P＜0.01，表2）。

2.3 TIMI及心肌灌注血流分级 术前两组患者IRA的TIMI及心肌灌注血流分级比较无统计学差异（P＞0.05）；冠脉内注药后20 min行冠脉造影，替罗非班组IRA的TIMI及心肌灌注血流分级均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗前后心肌损伤及炎性指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心肌损伤及炎性指标比较（±s）

注：与对照组相比，aP＜0.05，bP＜0.01

比较项目对照组（n=45）替罗非班组（n=47）cTnT(μg/L)-- 术前0.41±0.180.43±0.21 术后8h0.59±0.220.49±0.17a 术后12h0.83±0.260.67±0.25b 术后24h0.76±0.240.55±0.23b hs-CRP(mg/L)-- 术前9.4±2.59.6±2.6 术后8h7.3±2.26.2±2.0a 术后12h5.1±1.94.0±1.8b 术后24h4.7±1.63.3±1.2b

表3 两组患者冠脉内注药后IRA的TIMI及心肌灌注血流分级比较（例）

2.4 心血管事件 30d内替罗非班组无再发严重心绞痛、无心肌梗死和死亡；对照组再发AMI 2例、再发严重心绞痛4例，累计发生心血管事件6例（13.3%）。替罗非班组心血管事件发生率低于对照组，差异统计学意义(P＜0.05)。

2.5 出血并发症 术后30d内替罗非班组出现穿刺点皮肤紫癜3例，穿刺点血肿1例，牙龈出血1例，共5例（10.6 %）；对照组出现穿刺点轻度皮肤紫癜1例（2.2 %）。但均未发生大量出血及严重后果出血现象，两组出血并发症的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3讨论

血管内皮代谢及功能的异常、冠脉内高凝状态等均参与了DM患者PCI术后支架内血栓形成，其中血小板活化和聚集在支架内血栓形成中起到了关键作用[4]。目前临床常用的抗血小板药物为阿司匹林、氯吡格雷，然而阿司匹林和氯吡格雷只能分别使血小板活化过程的某一途径受到抑制，血小板仍可通过其他途径被激活，而且阿司匹林、氯吡格雷的抵抗现象发生率较高[5]，故治疗效果受到一定限制。替罗非班是一种高特异性的非肽类血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂[6,7]，作用在血小板聚集的最后共同通路：通过RGD序列（精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸）占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点，竞争性抑制纤维蛋白原或vWF（血管假血友病相关因子）介导的血小板聚集，还可抑制血小板激活过程中所释放的大量缩血管物质和炎性因子，从而减轻IRA的复流（TIMI血流分级）[8]。

ACS的发生、发展与血管内皮功能失调密切相关[9]。hs-CRP直接参与了动脉粥样硬化病理发生的各个重要阶段，能够直接反应内皮损伤的程度和动脉粥样硬化斑块不稳定程度。因此，在肝功能正常的情况下， hs-CRP升高与心血管事件、脑卒中及周围血管病相关，是ACS发病的独立危险因素[10]。cTnT是心肌内一种调节收缩蛋白，正常状态下检测不到，在心肌发生不可逆损伤时则明显升高，且与ACS患者临床缺血事件、转归及预后密切相关[11]，是评价心肌坏死和诊断心肌梗死的敏感指标[12]。

本研究显示，术后8h、12h、24h替罗非班组的cTnT、hs-CRP均显著低于对照组；冠脉内注药后20min行冠脉造影，替罗非班组IRA的TIMI及心肌灌注血流分级均显著优于对照组；术后30d内的主要不良心血管事件显著低于对照组；而两组出血并发症的发生率无显著差异。上述结果表明应用替罗非班治疗ACS患者疗效确切，与低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用可明显改善心肌再灌注，减少心肌损伤的发生，降低不良心血管事件，这一结论与近期国内外研究一致[13,14]。替罗非班作为一种强效抗血小板聚集药物，与低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用有增加出血的风险，但在本研究中显示并不增加严重出血风险，具有良好的安全性[15]。可能是由于替罗非班与GPⅡb/Ⅲa受体为可逆性结合，达峰迅速，半衰期短，停止用药后被抑制的血小板功能可在1.5 h～4 h内恢复，不会造成长时间的血小板功能抑制[16]。此外，ACS患者体内处于高凝状态，因此积极地抗血小板治疗增加出血风险的可能性较小。综上所述，替罗非班能够改善ACS患者PCI术后心肌组织水平的再灌注[17]，减少心肌损伤和心血管事件，改善心脏功能及预后[18]，且未明显增加致命性出血等不良反应，是极具前途的治疗药物。

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