cinacalcet在原发性甲状旁腺功能亢进症治疗中的研究进展

卞坤娟 洪 侃

原发性甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism Primary，PHPT)是甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)引起的钙磷比例失调和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，主要病因为甲状旁腺腺瘤、腺癌和甲状旁腺增生。治疗首选甲状旁腺切除术，但对于一些无症状且不愿意接受手术的、手术禁忌的或手术后复发的PHPT患者建议使用药物替代疗法，主要包括钙敏感受体激动剂cinacalcet、双膦酸盐、降钙素、雌激素或选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬等。本文将从cinacalcet治疗PHPT的作用机制、疗效、安全性及前景方面做一综述。

一、cinacalcet及作用机制

1993年Brown等［1］首次在牛甲状旁腺细胞中克隆出钙敏感受体(CaSR)，该受体为G－蛋白偶联受体。相对分子质量为120kDa，主要由3个结构区域构成，包括1个胞外亲水氨基末端，1个7次跨膜结构域和1个胞内的疏水性羧基末端［2］。

CaSR主要分布在甲状旁腺主细胞、甲状腺C细胞及肾脏内［3］。主要作用包括介导细胞外钙对PTH分泌的调节，维持钙稳态，影响肾脏钙的排泄。甲状旁腺细胞上的CaSR对Ca2+有较高的亲和力，当细胞外Ca2+水平升高时，Ca2+与CaSR结合并使之活化，激活的CaSR一方面能够刺激磷脂酶C，增加胞内三磷酸肌醇(IP3)浓度，后者使内质网释放钙离子，使胞内钙离子浓度升高;另一方面还可以抑制腺苷酸环化酶，降低胞内cAMP含量，最终抑制PIH合成和分泌［4］。肾脏内的CaSR也调节离子钙的排泄且影响水和其他电解质的跨膜运动。

根据作用方式不同CaSR激动剂可分为两型:Ⅰ型为CaSR一般激动剂，包括钙离子等无机物和有机阳离子;Ⅱ型以苯烷基胺类化合物为代表的CaSR别构激动剂，通过改变CaSR空间结构来提高其对胞外钙离子的敏感性，cinacalcet为此类代表药物［5］。

2004年cinacalcet被批准用来治疗由继发性甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺癌导致的高血钙，2008年6月欧洲药物机构也将PHPT作为cinacalcet的适应证，目前钙敏感受体激动剂已成为肾内科的常规用药。虽然该药有很好的耐受性，但在剂量反应上存在个体差异，因此到目前为止，美国还没有批准将此类药物用于治疗PHPT。

2001年Yamauchi等［6］选取105名有钙敏感受体Arg990Gly基因型的PHPT患者与无该基因表现型的对照组进行对比，发现实验组体内，甲状旁腺激素和血清钙水平比较低。研究同时发现基因多态性导致受体分子第990位上甘氨酸替换精氨酸的表达，可致该受体永久性变构激活状态。受体分子构象改变导致对钙离子敏感性的增加，当拟钙剂与受体结合时，敏感性再次提高，从而得出钙敏感受体处于激活状态的PHPT患者能长期从中获益。

有观点认为高钙血症(包括PHPT)引起CaSR表达低下时给予CaSR激活剂是无效的。但有研究发现在甲状旁腺CaSR低表达的小鼠模型中，尽管靶受体数目很少而血钙浓度很高，但给予cinacalcet仍有效。cinacalcet的效价和甲状旁腺中CaSR的表达呈负相关，表明cinacalcet经由CaSR发挥作用，且cinacalcet的效价取决于CaSR的表达，甚至在严重的甲状旁腺CaSR低表达时，增加cinacalcet的剂量能克服对CaSR激活剂的抵抗［7］。

二、cinacalcet治疗效果

1．高钙血症:CaSR分布遍布全身，但与PHPT治疗相关的是分布在甲状旁腺、肠道(控制钙的重吸收)和肾脏的CaSR。拟钙剂作为CaSR的别构激动剂，可增加其对钙的敏感性，在肾小管可使其对钙离子的重吸收减少。

研究发现经cinacalcet治疗后患者血清钙水平降低至正常且PTH明显降低，同时不提高尿钙的排泄量，提示cinacalcet可作为治疗 PHPT的药物［8］。另外有报道cinacalcet可导致24h尿钙排量升高，而空腹晨尿尿钙肌酐比率下降，可能由于cinacalcet在肾功能正常的受试者体内的轻度利尿作用所致［9］。

Imanishi等［10］通过对致癌基因诱导的 PHPT大鼠模型进行研究发现cinacalcet能有效降低血清钙、磷及PTH水平，同时能抑制甲状旁腺细胞增生。目前临床资料显示原发性甲状旁腺功能亢进症是门诊病人高钙血症的主要原因，治疗主要采取甲状旁腺切除术。Sajid－Crocket等［8］回顾分析了 2004～2006年间18名至少满足1项甲状旁腺切除术指证的原发性HPT患者采用cinacalcet治疗的资料，其中男性16名，女性2名，平均年龄70岁。血清钙平均基线水平10．60 ±0．53mg/dl，离子钙 1．45 ±0．07mmol/L，PTH 141±78pg/ml。经cinacalcet治疗后，血清钙水平均值降至9．46 ±3．40mg/dl，离子钙 1．26 ±0．06mmol/L，PTH 108．0 ±64．5pg/ml。45%的患者 cinacalcet治疗后总血清钙水平恢复正常，81%离子钙水平恢复正常，但仅有25%具有正常的PTH水平。cinacalcet可使大部分原发性HPT患者血清钙水平恢复正常，但降低血清PTH水平作用不明显。

Peacock 和 Shoback 等［9，11］的研究证实 cinacalcet能成功的且持续的控制血钙过多，其中Peacock的试验已长达5年，同时cinacalcet被证实能有效控制甲状旁腺切除术失败病人的钙和磷的浓度［12］。

2．高磷酸盐尿:高磷酸盐尿是PHPT的临床特点之一，它能导致低血磷和纤维性骨炎。PTH调控成纤维细胞生长因子－23(FGF－23)和其他一些高磷酸盐多肽，这些激素能抑制Na+－Phos(i)在肾小管上皮细胞的转运和减少磷酸盐重吸收，既往研究显示cinacalcet均能减少高磷酸盐尿和调节血磷水平到正常或基本正常［13］。

3．纤维性骨炎:纤维性骨炎是PHPT最长远的并发症，Peacock等［9］进行了一项关于 cinacalcet治疗PHPT的长达5年的试验来验证cinacalcet的长期耐受性，安全性，及治疗的有效性。所有受试者接受了初始剂量30mg每日2次cinacalcet的治疗，12周内根据血钙水平逐步加量至50mg，每日2次，维持4．5年至今。通过监测血钙、PTH、血磷、碱性磷酸酶、骨密度、生命体征、生化指标、不良事件等来评价cinacalcet治疗PHPT的疗效。结果显示cinacalcet持续治疗可使PHPT患者血钙正常，PTH减少，血磷基本正常，但骨密度无明显改善，同时不良反应少，耐受性好［14］。而碱性磷酸酶的上升反映了疾病进展过程，包括持续性的骨修复。

由于早期诊断，在SHPT的临床试验中，PHT刺激骨骼再造和骨中FGF－23的合成，导致严重的骨痛，但由于早期诊断及治疗，PHPT导致严重骨痛的情况越来越少见。cinacalcet被发现对治疗PTH诱发的骨痛非常有效［15］。这种有利的影响还需要骨活组织检查来明确。

4．认知功能缺陷:PHPT在有临床症状前已经产生了认知功能的损害，临床症状主要包括合并记忆减退的抑郁、性格改变、睡眠障碍等，有研究发现cinacalcet与对照组相比同样可以提高生活质量评分，改善认知评估问卷得分［16］。

三、cinacalcet安全性

cinacalcet治疗有很好的耐受性。Peacock等［17］通过对3个多中心的cinacalcet治疗PHPT的数据进行回顾性分析，结果显示cinacalcet对病情程度不同的PHPT有同样的治疗效果，且不良反应少。Arranz Martín 等［18］的研究表明只要小剂量(30 ～60mg/d)的cinacalcet即可使大部分不适合手术的PHPT实验患者血钙降低到目标值，且耐受性高。Marcocci等［19］选取患有难治性原发性甲状旁腺功能亢进(手术失败或有手术禁忌证)患者给予剂量最大达90mg每日2次的cinacalcet进行治疗，得到满意效果且无明显不良反应。虽然cinacalcet主要经肝脏代谢，但曾被成功应用于中度原发性胆汁性肝硬化且拒绝手术的患者［20］。目前cinacalcet的给药频次存在很大争议，尽管大多数试验采用每日两次的给药频率，但有研究证实模仿PTH形成波动频率的每天3次或4次给药对改善PTH导致的骨病非常有益的。

四、遗传学对cinacalcet治疗的影响

PHPT的遗传学背景对治疗方案的制定也有一定的影响。散发的非家族性的甲状旁腺癌与 D1/PRAD1致癌基因表达有关，是典型的手术适应证。而多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia 1，MEN1)通过甲状旁腺增生导致高钙血症则可以通过cinacalcet治疗。

关于继发性甲状旁腺功能亢进症，不同种族的患者在疾病进展治疗方面有着显著性差异:与非黑色人种相比，黑色人种患者需要更高的VIT－D剂量才能达到治疗目标［21］。与相同肾功能不全水平的非亚洲患者相比，亚洲患者有着较为缓慢的病程进展［22］。

CASR的甘氨酸的等位基因使受体对钙离子的敏感性增加，是亚洲人中常见的等位基因，Arg990Gly人群的PHPT有着更好的预后，有人猜测亚洲人较慢的病程进展与更加敏感的CASR等位基因有关［6］。

五、cinacalcet的不足及替代治疗

Peacock等［9］发现 CaSR基因为 Arg990Gly表现型的患者肾结石发病率为4%，Arg990Gly表现型的CaSR基因可以导致钙敏感受体长期激活状态，被证实有增加碳酸钙结石形成的风险。而且这些患者与非Arg990Gly表现型患者相比，对cinacalcet反应更强烈。因此高钙尿是cinacalcet治疗PHPT产生并发症的重要危险因素。患者钙敏感受体为Arg990Gly表现型时，有更高的碳酸钙结石形成的风险和对cinacalcet的高反应性。因此需选择其他的药物，例如双膦酸盐、降钙素、雌激素或雷洛昔芬进行治疗。

双磷酸盐和激素替代疗法可改善PHPT患者骨质，而雷洛昔芬治疗PHPT骨保护作用相关可获得的数据比较有限。拟钙剂能有效降低血钙及PTH，但对骨转换及骨密度没有明显的保护作用。Faggiano等回顾研究了23例PHPT患者接受不同治疗方案的资料，其中10例是cinacalcet联合阿仑磷酸盐，13例只接受cinacalcet，通过对比治疗前后的生化指标发现两组的血清钙、尿钙平稳下降而PTH都有明显改善，但联合给药组骨密度明显上升(腰椎上升9.6%，股骨上升3．9%)，而单一给药组骨密度无明显变化。研究表明盐酸cinacalcet联合阿仑磷酸盐可有效降低PHPT患者PTH水平，并且改善骨密度。

六、结 论

对于大多数原发性甲状腺功能亢进患者来说甲状旁腺切除术是唯一可以治愈的方法，但是对于少部分患者cinacalcet可以作为一个替代选择。和低磷血症一样，高钙血症也是可以很好控制的，经治疗后甲状旁腺素水平降低，伴随着健康相关生命治疗(HRQOL)参数的改善。和大部分甲状旁腺切除术患者一样，经cinacalcet治疗后用双能X线吸收仪扫描患者骨矿物质密度，发现评分并没有升高。病原学发现10%～15%原发性甲状旁腺功能亢进患者体内腺体普遍增生肥大而不仅仅是腺瘤，因此这些患者首先入选接受治疗。实验室检测结果发现越来越多患者在症状出现以前已经有血清钙的升高，这个时候应该接受治疗，但是他们普遍不愿意症状不明显时接受手术，其他因手术失败的难治性甲状旁腺功能亢进或者因并发症不能手术者也应该接受药物治疗。

总而言之，cinacalcet是PHPT药物替代治疗很好的选择，而对于该药治疗PHPT长期应用的疗效、安全性和对并发症的影响仍需更多的大型临床实验来验证。

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