一例蒽环类药物心脏毒性的用药分析

徐巍，刘晓琳，苏乐群*，李宏建

1.山东省千佛山医院药学部，山东 济南 250014 2.山东省千佛山医院肿瘤科，山东 济南 250014）

蒽环类药物是临床广泛应用的抗肿瘤药物，目前主要用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤的治疗，具有抗瘤谱广、临床疗效高等特点。然而，其剂量限制性不可逆心脏毒性，从轻度心律失常至致死性心肌缺血或梗死，极大的限制了其临床应用。本文就一例恶性淋巴瘤患者使用蒽环类药物化疗中出现的心脏毒性展开分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 病史摘要

患者，男，39岁，因“右侧睾丸淋巴瘤切除术后近2年，发现皮肤暗红斑6月”入院。患者于1年余前在腰硬联合麻醉下行右侧睾丸切除术，术后病理：右侧睾丸、附睾及睾丸旁组织外周T细胞性淋巴瘤。术后给予CHOP-E（环磷酰胺1.4g d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+长春新碱3mg d1+泼尼松100mg d1-5+足叶乙甙0.1g d1-3）双周方案化疗2周期。

患者既往体健，自幼有乙肝病毒表面抗原携带史，未行治疗。有“青霉素、磺胺药、破伤风”药物过敏史。体格检查无异常。颈部B超示双侧颈部淋巴结肿大（右侧较大者11×5mm，左侧较大者14×5mm）。诊断为⑴右侧睾丸淋巴瘤术后（NK/周围T细胞性 Ⅲ期A）；⑵乙肝病毒携带者

2 治疗经过

入院后，给予CHOP-E（环磷酰胺1400mg d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+长春新碱3mg d1+泼尼松100mg d1-5+足叶乙甙0.1g d1-3）方案化疗，患者在化疗过程中出现心悸、胸闷、气短等临床表现。急查心电图示QRS波群持续性低电压，收缩间期延长。化验心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羟丁酸脱氢酶：286U/L↑。考虑患者使用表柔比星后出现心肌损害，立即停药，给予果糖二磷酸钠注射液营养心肌。期间定期查心电图及化验心肌酶。2周后好转，心悸、胸闷、气短等症状消失，心电图及心肌酶恢复正常。

3 分析讨论

3.1 心脏毒性反应分析 蒽环类抗肿瘤药物引起的心脏毒性主要表现为三种情况：急性或亚急性心脏毒性，慢性心脏毒性及迟发性心脏毒性。

慢性心脏毒性临床较为常见，多出现在治疗一年内。表现为充血性心力衰竭和（或）心肌病，多为不可逆改变，临床发病隐匿，病死率高达30％~60％。其发生与蒽环类药物的累积剂量密切相关。美国的一项回顾性研究表明，当表柔比星累积剂量达550mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率＞26％。然而，近年研究发现，更低的累积剂量也会导致心肌病理性损害[1]。迟发性心脏毒性发生于化疗结束一年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭以及心律失常。该患者在化疗过程中出现心悸、胸闷、气短，心电图示QRS波群持续性低电压，收缩间期延长。化验心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羟丁酸脱氢酶：286U/L↑。结合患者病历特征及用药情况分析应属于表柔比星引起的急性心脏毒性。

3.2 蒽环类药物心脏毒性发病机制 蒽环类药物引起心脏毒性的发病机制可能有以下几点：①钙超载，蒽环类药物激活肌浆网上的Ca2+通道，使肌浆网释放到胞浆的Ca2+增加，快速增加的细胞内游离Ca2+浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常；②氧化应激产物的形成，自由基和超氧化物的形成以及脂质过氧化反应可导致细胞膜的完整性遭到破坏，引起组织损伤[2]；③铁离子代谢紊乱，有研究发现，铁调节蛋白—铁效应元件结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制[3]；④自由基的作用，蒽环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得心肌组织易受到损害。蒽环类药物增加了自由基的形成，导致心脏内多种亚细胞变化，包括心肌细胞支架结构完整性的丧失，同时它还降低了负责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度[4]。

3.3 防治及建议 尽管临床化疗过程中蒽环类药物引起心脏毒性发生率较低，但考虑到心脏毒性可能的严重后果，在患者用药过程中，应时刻关注心脏毒性发生的可能性，尽量避免其发生。

首先，充分认识蒽环类药物心脏毒性的危险因素：①药物的累积剂量，多柔比星的累积剂量达550mg/m2，表柔比星累积剂量达800mg/m2时发生心力衰竭的可能性显著增加；②年龄，老年患者（年龄＞65岁）充血性心力衰竭事件的发生较年轻人（年龄≤65岁）更多；③性别，女性患者心脏毒性的发生率更高；④遗传背景，蒽环类药物引起的心肌毒性存在着个体差异；⑤既往病史，既往有高血压、心脏疾患、肝脏病等或曾接受过纵隔放疗的患者在给予蒽环类药物治疗后更易出现心脏毒性。

其次，在应用蒽环类药物的过程中，密切监测患者心功能以预防心脏毒性发生：①在治疗前对患者心脏的基本情况进行评估，以排除存在禁忌证的患者；②在治疗过程中进行评价，以决定何时终止治疗；③治疗结束后进行随访，以及早发现隐匿进展的心脏损害。

3.4 用药监测及用药教育 ①患者接受蒽环类药物化疗前应先了解患者既往用药情况，如既往用过蒽环类药物，应严格限制累积剂量，这是预防蒽环类药物心脏毒性的第一道屏障。多柔比星的累积剂量应限制在550mg/m2以内，表柔比星的累积剂量应小于800mg/m2；②向患者讲明其潜在的心肌毒性作用及可能出现的临床表现，如心慌、气短、胸闷、心律失常等，且心肌酶检测及心电图、超声心动图检查应为治疗前后的常规检测项目；③应用心肌保护剂，右丙亚胺为双内酰亚胺类化合物，是一种强力的细胞内交联剂，能络合与蒽环类药物结合的铁，去除蒽环—铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性[5]；促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性心脏损伤具有保护作用[6]；另外，中药及其复方制剂对蒽环类药物引起的心脏毒性具有心脏保护作用，例如黄芪、五味子素、参麦注射液等。

4 总结

该患者有蒽环类药物心脏毒性的危险因素：既往蒽环类用药史，乙型肝炎病毒携带等。在使用表柔比星后，出现心悸、胸闷、气短等心脏毒性症状；心电图QRS波群持续性低电压，收缩间期延长。肌酸激酶、CK-MB同工酶、羟丁酸脱氢酶远高于正常值，考虑为药源性心肌损害。停用表柔比星两周后，症状消失，心电图及心肌酶各项恢复正常。这种情况下，考虑心脏毒性可能与其所用蒽环类药物相关。下一周期化疗前应充分评估患者心脏功能及合并用药的影响，并在化疗前对患者进行用药教育、实施药学监护，避免再次发生心脏毒性。

[1] Swain SM, Whaley FS, EwerMS.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin：a retrospective analysis of three trials[J].Cancer,2003, 97（11）：2869-2879.

[2] Simunek T, Sterba M, Popelova O.Anthracycline-induced cardiotoxicity：overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron[J].Pharmacol Rep, 2009, 61（1）：154-171.

[3] Cusack BJ, GamblielH, MusserB, et al.Prevention of chronic anthracycline cardiotoxicity in the adult Fischer 344 rat by dexrazoxane and effects on iron metabolism[J].Cancer Chemother Pharmacol 2006, 58（4）：517-526.

[4] Fisher PW, Salloum F, DasA, et al.Phosphodiesterase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardiotoxicity[J].Circulation, 2005, 111（13）：1601-1610.

[5] Cvetkovi RS, Scott LJ.Dexrazoxane：a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy [J].Drugs,2005；65（7）：1005-1024.

[6] Kim KH, Oudit GY, Backx PH.Erythropoietin protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy via a phosphatidylinositol 3-kinasedependent pathway[J].J Pharmacol Exp Ther,2008；324（1）：160-169.