从中药不良事件看中药的临床合理应用

钟巧妮，陈璿瑛

1.湖北省医药工业研究院，湖北 武汉 430061；2.南昌大学第一附属医院药剂科，江西 南昌 330006

中药是中华民族长期与疾病作斗争过程中创造的宝贵财富，也是中华文明的瑰宝。在历史的长河中，中药是国人防治疾病的主要手段，为我国人民的身体健康做出了不可磨灭的贡献。现在，中药仍然广泛应用于临床，是治疗疾病的重要手段之一。随着科学技术的进步，国内制药企业不断壮大，中成药的新品种、新剂型大量增加，使其临床应用越来越广泛。但是近年来有关中药不良事件的报道日渐增多，引起了广大医药工作者和患者的重视。从2001年11月至2011年7月，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）共发布39期《药品不良反应信息通报》，其中有12种中成药被通报。由于部分中药不良事件由不合理用药所致，属于可预防的不良事件[1]。因此，临床医药工作者通过提高对中药不良事件的认识，采取必要的措施以减少中药不良事件的发生，对于指导临床合理用药具有十分重要的意义。因此，本文拟在回顾重要的中药不良事件的基础上，分析讨论临床医药工作人员如何合理使用中药。

1 中药不良事件回顾

1.1 “龙胆泻肝丸”事件 2003年2月24日，新华社记者朱玉的一篇报道《龙胆泻肝丸—清火良药还是“致病”根源》引起社会和医药界的轩然大波。报道披露，人们用了很多年的传统中药龙胆泻肝丸即使正常服用也会造成肾损害，动摇了国人头脑中固有的“中药没有毒副作用”的传统观念，人们开始对中药的安全性产生质疑[2]。经研究查明，龙胆泻肝丸事件的“元凶”是组方中含马兜铃酸成分的关木通。北京几所大医院自1998年10月至该文发表时止，已有100多例此类患者被收治；广东也收到数例类似患者；其实，早在1964、1965年，国内就报道服用超量关木通导致肾衰2例，其中1例死亡。1993年比利时学者报道服用含马兜铃酸的中药后，出现进行性肾损害，称其为“中草药肾病”。为保障公众用药安全，解决历史上木通品种的混用问题，国家药监局于2003年4月1日正式发布“关于取消关木通药用标准的通知[3]”。

1.2 “鱼腥草注射液”事件 由于使用鱼腥草注射液等7个注射剂后可引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，2006年6月1日，国家食品药品监督管理局发出紧急通告，决定在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请[4]。1988~2006年，国家中心共收到了222例有关“鱼腥草注射液”严重不良反应的报告，其中2006年绝大多数出现严重不良反应的患者为未成年人。

1.3 “刺五加注射液”事件 2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂（2008年1月更名为黑龙江完达山药业公司）生产的两批刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，其中有3例死亡。随后，国家局通报了刺五加不良事件调查处理的结果，认定完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡[5]。

1.4 “茵栀黄注射液”事件 2008年10月19日，卫生部通报陕西省志丹县人民医院使用山西太行药业生产的茵栀黄注射液导致4名婴儿发生疑似不良反应，并致一名新生儿死亡。卫生部要求各地立即停止相应批号茵栀黄注射液的临床使用。还强调，各级医疗机构和医务人员要严格依法行医，按照诊疗规范进行操作，使用药品要参照使用说明书，不得擅自扩大使用范围和适应证。对因临床需要而采用的特殊治疗及高风险处置，一定要对患者充分告知可能产生的后果，取得知情同意[6]。

1.5 “痔血胶囊”引起肝损害 截至2008年9月25日，国家中心病例报告数据库共收到痔血胶囊相关病例报告35例，特别是2008年报告数量迅速增加。不良反应表现以肝损害为主。数据库分析提示，痔血胶囊与肝损害的关联性较为明确，发生机制尚待进一步研究。相关信息刊登于药品不良反应信息通报（第17期）[7]。

1.6 其它中药不良事件 此外，“莲必治注射液”、“双黄连注射液”、“白蚀丸”、“壮骨关节丸”、“鼻炎宁制剂”、“中西药复方制剂维C银翘片”等中成药引发的器官功能损害也受到药品监管部门的关注，提示临床在使用时要注意相关药品的不良事件。

2 中药不良事件的成因

引起中药不良事件的原因非常复杂，除了中药上市前基础研究薄弱，质量控制水平参差不齐，生产工艺落后等先天不足的原因外[8]，还有部分是因为临床不合理使用而产生的，具体表现如下：

2.1 忽视“辨证施治” 中药的使用源于中医的基础理论，因此临床现行的中药制剂也离不开中医诊治疾病的基本原则—“辨证施治”。只有对患者病情进行正确中医辨证后，才能安全合理地使用该药，使其药效得到完全发挥，毒副作用降至最低限度[9]。中医典籍中有“病之当服，附子、大黄、砒霜皆是至宝；病之不当服，参、芪、鹿茸、枸杞皆是砒霜”的记载。这个“当服”与“不当服”就是指辨证，同是感冒就有风寒感冒和风热感冒的不同。如同为治疗感冒的感冒清热颗粒和桑菊感冒颗粒，前者为辛温解表药，后者为辛凉解表药。这就要求临床医师应熟悉中药的功能主治、用法用量，严格掌握用药指征，避免滥用。然而，现今许多临床医师在应用中药时，由于自身并非中医专业出身，缺乏对中医辨证论治理论基本知识的了解及足够重视，所以在使用时就缺少了辨证论治，而多了“望文生义”，从而发生了在临床上不合理甚至滥用中药的现象，也直接导致中药不良事件的增加。

2.2 用法用量 超剂量、超长时间用药是中药不良事件产生的重要原因。近年来报道的46例黄芪注射液所致不良反应中，有20例的临床1次使用量超出说明书规定的最高剂量，几乎占总病例数的一半[10]。再如国家中心收到上报的21例痔血胶囊不良反应患者中，有一半使用剂量超过规定范围，用药天数最少为7d，最长达到111d。

随着人们对中药有毒副作用认识的提高，有毒药物超剂量、超长时间服用现象已大大降低，而《中国药典》中不属于有剧毒的中药的超量、超时间服用还没有引起足够重视。如：杏仁中含有苦杏仁苷，其在水中的溶解度大，不稳定，易被消化酶或同存于种仁中的苦杏仁苷酶水解，苷元分解可产生有毒氢氰酸，少量氢氰酸有镇咳作用，大剂量时则抑制细胞色素氧化酶和呼吸中枢，引起中毒；三七超量服用可能引起房室传导阻滞；蒲黄治疗量口服无明显副作用，超量服用可引起胃部不适，食欲减退[11]。

作为肌肉注射用中药注射液而用于静脉注射则易发生不良事件，严重的有导致过敏性休克死亡的可能。

2.3 临床用药操作不规范 如参麦注射液、丹参注射液等中药注射剂的pH值为4～6.5，与0.9％的氯化钠注射液配伍后可能会产生大量的不溶性微粒，增加不良反应的发生机会，一般应用5％或10％的葡萄糖注射液（pH值范围为3.2～5.5）稀释后静滴[12]。再如灯盏细辛注射液在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用0.9％氯化钠注射液作为溶媒稀释，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液[13]。

临床给药过程中药品浓度过大或给药速度过快，均可能导致颜面潮红、心悸、口角发胀、发紧、发麻等不良反应的发生[14]。

2.4 患者个人体质 药物不良反应与患者个体差异有很大的关系，如患者的年龄、性别、生理、病理状况。一般女性比男性多，婴幼儿、老年人不良反应比青壮年多[15]。有统计表明[16]，在调查的286例ADR中，≤15岁和≥50岁人群ADR的构成分别占总数的16.08％和44.4l％。儿童由于新陈代谢旺盛，药物排泄快，而肝肾功能和一些酶系统不成熟，对药物的敏感性较高，易引起ADR。老年人由于身体各器官和系统功能逐渐衰退，药物代谢速率减慢，且并发多种疾病，合并使用的药物也多，因而ADR发生率也较高。如茵栀黄注射液致新生儿死亡和鱼腥草注射液的严重不良反应，大多发生在儿童和老人身上。妇女妊娠期、月经期、哺乳期对许多药物有着特殊敏感性，不合理用药易发生流产、月经紊乱、乳汁减少或乳汁中药物含量增高。由于中药注射剂不良反应中过敏反应最常见，故对于有过敏史的患者更应注意用药安全。葛德元等报道18例中药不良反应中，17例属于特异体质引起，其中有造成2例死亡的严重后果[17]。

2.5 药物相互作用 除中药本身之间具有“相恶、相反”的配伍禁忌外，中药与西药也存在复杂的相互作用。例如中药注射剂，其成分非常复杂，与其它药物的配伍研究尚不够全面，如与其它药物（包括输液）配伍不当，会产生一系列变化，诸如溶液的pH改变、澄明度变化、絮状物或沉淀出现、颜色改变以及药效学上的协同和拮抗作用，进而影响药效，甚至产生不良反应。如含有麻黄素的小青龙汤、麻黄汤和优降宁、苯乙肼合用可导致高血压危象。含朱砂类中药天王补心丹、柏仁养心丸等与含甲基结构的药物如茶碱、心得安等同用易生成甲基汞，造成汞中毒；朱砂与溴化物、碘化物合用，可生成具有毒性的溴化汞或碘化汞沉淀，导致药源性肠炎[18]。“鱼腥草注射剂事件”中报道的222 例严重不良反应病例中，就有绝大部分病例有与其它药物在同一容器中混合应用的情况[8]。

2.6 “利益驱使”因素 受经济利益的驱使和诱惑，存在部分医务人员对中药滥用的情况。尤其中药注射剂，其价格普遍比同类口服中成药价格高，利润空间较大，加之生产同一品种的厂家众多，受经济利益的驱使，有不少厂家和经销商采用给医务人员回扣等不正当竞争行为来提高产品销量，这种做法在一定程度上助长了中药注射剂的滥用。

3 合理使用中药对策

3.1 提高医务人员中药使用水平 一些临床医务人员对中药及其使用缺乏足够的认识，往往依据现代医学诊断指标用药，脱离中医辨证施治理论，不能对证治疗。因此，笔者建议加强对医护人员进行中药安全性问题和辨证用药的相关培训，增强其专业素质和责任感。建议医师在考虑使用中药时，应全面衡量利弊，慎重选择给药剂型，切实规范临床用药中的每一个环节，真正做到严格按照中医药理论对证用药，避免或减少不良反应的发生。

3.2 注意药品的用法用量 应严格遵守说明书规定的用法用量来使用，特别注意说明书中的禁忌和使用注意事项。此外，其他如滴注速度、配药方法等因素也是目前临床用药时急需研究和规范的工作。还应加强宣传教育，使人们走出“天然即是安全”、“中药无毒副作用”的误区，提高患者依从性，避免过量长期用药。

3.3 注重药物配伍 联合用药是引起中药不良事件的重要因素之一，尤其是注射剂型。2008年12月24日，卫生部发布《中药注射剂临床使用基本原则》，其中要求“中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题[19]”。一般来讲，非病情确需，切勿盲目合并用药，特别是同瓶、同时合并使用注射剂。能口服用药的不注射，确需注射给药，应注意配伍禁忌、药物浓度，加强其安全性监测。

3.4 特殊人群谨慎使用 年老体弱、心肺功能不全的儿童或心肺功能差的中老年人应用中药注射剂容易出现ADR，用药时应特别慎重，尽量采用口服或非静脉用药[20]。由于患者间的个体差异，有不少患者属过敏体质。对这部分患者使用中药时有可能出现过敏反应。因此在此类患者中应用中药时，必须先询问患者有无过敏体质或药物过敏史，如曾经有过药物过敏现象，在用药时应当十分谨慎。

3.5 加强用药监护 有数据显示，双黄连注射剂和清开灵注射液等的不良反应多发生在首次用药30min内[21,22]。因此，医护人员应在中药注射剂首次给药30min内对患者进行严密监护，若出现皮肤瘙痒、胸闷、恶心等症状，应立即停药并给予及时治疗，以避免严重不良反应的发生。此外，对于部分可导致肝肾功能损害的中药，应定期监测肝肾功能。

3.6 建立健全中药不良反应监测制度 产生中药不良反应的原因复杂多样，需要加强临床医护人员的培训，对于临床发生的中药不良反应事件，应及时填写《药品不良反应/事件报告表》并报告，避免类似的不良反应/事件重复发生。此外，需要加强宣传培训工作，消除临床工作者上报药品不良事件的心理顾虑，提高报告质量。

总之，中药并不是如某些医师和患者印象中的“安全无毒副作用”，不合理应用中药特别是中药注射剂已有很多不良事件的报道，但也不能因为这些不良事件而因噎废食，浪费祖国几千年来中医药研究的成果，中医药科研工作者和临床医师、药师应该协同合作，规范中药使用，加强用药监护，健全中药不良反应监测制度等，以期最终促进中药的临床合理使用，减少不良事件发生。

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