对国务院《关于印发国家药品安全十二五规划通知》的解读与思考

谢沐风

上海市食品药品检验所，上海 201203

国务院于2012年1月20日下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》（国发〔2012〕5号，以下简称《通知》），在业内瞬间引起强烈反响，其中所制定的药品发展长期战略与未来政策犹如一针“强心剂”令业内人士欢欣鼓舞，奔走相告。众人热议着《通知》中旗帜鲜明提出的“将对已上市国产仿制药进行与原研药一致性评价工作（即药品品质再评价工程）”、“鼓励国内企业走国际化道路”、“唯有通过质量标准彰显差异化、企业产品方能脱颖而出”的理念与精神[1]。欣喜之余，笔者欣然提笔，对《通知》中开宗明义之处予以解读，与读者共勉！

1 已上市国产仿制药品质现状

1.1 已上市国产仿制药质量不容乐观 我国在经历了2002~2006年仿制药疯狂期后，目前已批准了18.82万个批准文号，约11万个化学药文号几乎皆为仿制药。这些已上市的仿制药质量与原研药相比相差甚远，特别是一些固体制剂在临床上的表现更是差强人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”行列，其中下述五类制剂问题尤为突出：难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖性制剂和治疗窗狭窄药物制剂。盖因这些产品皆需精湛的制剂工艺与科学的处方研究才能在各类人群体内均具有良好的生物利用度，但过去由于我国的技术审评门槛要求过低使质量低下的仿制药堂而皇之上市。这便是《通知》中指出的“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”的根源。在已进行的4年“全国评价性抽验工作”所进行的“探索性研究”表明：这些制剂的体外多条溶出曲线与原研品皆相差甚远，从而为体内生物利用度的差距提供了极佳佐证。

诚如《通知》中所提到的“《药品注册管理办法》2007年修订施行后，提升了注册审批标准，严格了药品生产准入，新上市仿制药质量明显提高”。但即便如此，笔者认为依然有不少质量低下的“漏网之鱼”。我们仍需秉承科学严谨的治学态度，客观看待所有已上市仿制药品质量，做出正确评判。

1.2 国家组织的各类抽验合格率很高

近些年，从国家药监局公布的质量公告来看，抽验不合格率极低。《通知》中也提到：“全国药品评价性抽验总合格率显著提高，化学药品、中药、生物制品的抽验合格率大幅提高，药品质量总体上保持较好水平”。关于这一点笔者持不同看法：现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格，依然未能抓住问题关键，合格率自然极高。如以固体制剂质量标准中的各项指标为例，简单剖析如下：

1.2.1 含量 当熟悉生产具体环节后便可知晓：该指标没有任何“技术含量”，且有20％的范围供发挥，自然会及格。从笔者多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。

1.2.2 重量差异 我国药典拟定的该项检查仅有精密度要求，而无准确度要求，故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。因为即便如此，仍可堂而皇之地通过检验，即“钻了标准的漏洞”。而国外药典的测定法则既有精密度又有准确度要求，这就迫使企业不敢有“非分之想”，只能老老实实按照100％投料生产。

1.2.3 含量均匀度 我国药典拟定A+1.8S＜15.0，而国外药典拟定A+2.4S（或2.2S）＜15.0；当初检不合格可再补充20片，再采用A+1.4S＜15.0（n=30）评估，而国外药典第二级评判则是A+1.8S＜15.0。所以我国药典要求低，自然易合格。

1.2.4 有关物质 没有针对性制定系统的适用性试验与杂质限度，很多试验条件无法满足测定要求而检不出杂质，或杂质限度拟定出发点为了让产品合格而拟定，因此该项检测仍是易合格。

1.2.5 溶出度 此项是固体制剂最为核心的评价指标。质量标准虽仅拟定一个介质、一个时间点、一个限度，但由于我国长期对该试验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格而拟定，采用了没有区分力的试验条件，如拟定了严重背离人体正常生理状态的高转速（150~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能采用低转速和有区分力的溶出介质，并尽可能拟定高溶出限度。日本更是引入多条溶出曲线的规定，将“多条溶出曲线”作为固体制剂的“指纹图谱”，规定每批样品皆应符合。该规定就好比一个“紧箍咒”，实现了对企业按QbD理念生产出的终产品进行品质均一性和稳定性的检测评估[2]。该理念也是日本药监局自1998年开始实施《日本药品品质再评价工程》的技术核心。国家药品审评中心于今年初在官方网站上刊登出的“日本药品体外溶出试验信息库”便是该工程的成果与结晶。

综上所述，我国目前实施的质量标准仍缺乏一定的科学性与严谨性，使得检测合格的产品在临床疗效上依然与原研品有较大差距[3]。由此，笔者想到经济学界有一著名论断：“标准也是生产力”。确实，唯有制订出高标准、严要求的质量标准，才能推动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产。只有当产品按照质量标准检测不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处。这就要求我们国家一定要建立起科学严谨的药品品质评价指标与评价体系，引申至对制订质量标准的药品检验所工作人员的专业水准与专业素养提出了更高要求与期望[4]。笔者作为其中一员，深感重任在肩，任重道远。

Monographic report: Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke

2 制药行业内各种现状

2.1 招标所带来的影响 招标制度的产生根源是当年“疯狂期”时批准的文号过多，且招标中倍受诟病的“唯低价论”也是因文号过多。让我们设想：当1个产品有十几家、几十家、甚至上百家生产，且众企业皆为GMP、皆符合质量标准，在质量评估上没有任何差异化时，“摆在台面”上可以比拼的中标条件就唯有价格因素了。在此种极端恶劣的无序市场竞争环境下，现今国内一部分企业为了生存，迫不得已采取了 “采用最低成本生产出符合质量标准的产品，只要药检所检验合格，其他环节皆可商量”的方针策略，自然便出现了《通知》中所提及到的“现阶段生产企业研发投入不足，创新能力不强，现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品”的严重问题。笔者在多年的工作中深刻体会到：在制药产业的整个链条中，最为核心的一个环节就是“在药检所检验”；而联系整个行业所有环节的唯一纽带就是“质量标准（或与品质相关的评价指标与评价体系）”。企业之所以敢牺牲质量，甚至不断压缩成本，最根本的原因还是因为质量标准所设定的技术门槛太低、太宽泛，或是评价体系制定的不完善、不科学，从而导致在药检所检验都合格。如此，便无需精益求精、精耕细作，反之则敢大胆偷工减料、甚至弄虚作假了。

2.2 旧/新两版GMP的贯彻实施与药品品质间的关系我国药品GMP制度已实施了十多年，各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。这其中缘由何在？笔者作个比喻：“做药好比做馒头”、“GMP好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是：投入了大量资金建造出富丽堂皇的厨房，且经常性地刷墙壁、洗碗筷，达到一尘不染；随后严格地按照既定的不科学、不合理的工艺按部就班地生产，可生产出来的馒头却是“死面疙瘩（人体内无有效吸收的药物）”。因此，当我们充分理解以上的概念后便应知晓：GMP与药品品质没有必然联系。我们不应“用五星级厨房生产出死面疙瘩”，而是应追求“能用三星级厨房生产出五星级馒头”，因馒头是口服固体制剂，而非注射剂。只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处、花在刀刃上。

2.3 药品安全问题 《通知》中提到“药品安全事件逐渐减少”的可喜现象是对之前曾发生的多起药害事件的一种回应，但让我们换个角度，冷静客观地看待，那便是《通知》中也提到的“不合理用药较为严重”现象：临床上注射液被大量、极不正常地使用。特别是静脉滴注剂型，更使人体处于“完全暴露”状态，众所周知，“是药三分毒”，这便使得主成分的副作用（而非杂质）也彰显无疑。故发达国家在开发新药、确定剂型时皆是首选口服，其次肌肉注射，最终才是静脉滴注；且在临床使用上，注射剂的使用相当慎重，其使用量与口服固体制剂间也有一个正常比例与配合。反观我国，临床上如此大量使用注射剂，因此药害事件的这种“小概率事件”必然会屡见不鲜，这是完全符合客观规律的。就好比我们做试验，当达到一定工作量时必会打破几支试管。因此，若要消除这些药害事件，唯有通过减少临床注射剂使用量，并提高所用注射剂品质，该问题自会迎刃而解、水到渠成。相信未来随着用药的不断合理化，固体制剂的市场份额会缓慢/逐渐扩大，随之而来固体制剂的内在品质便会被广泛关注，即有效性问题，而非安全性问题。这就是我们下一步工作的重点与瓶颈！

2.4 进口原研药的市场销售份额 笔者从多个渠道了解到：由于众多因素导致目前进口药的市场销售份额在逐年扩大，并有愈演愈烈之趋势。其中很多药品专利已过期，国内已有众多企业仿制后在生产销售；且原研药价格是国产药的数倍甚至十几倍。为何国人如此偏爱原研药？这是值得业内人士的深思的一个问题。尤其作为技术从业人员，更应从品质角度、从临床疗效来探求彼此间的差异来寻求答案。

3 未来指导思想与奋斗目标

3.1是安全性为主、还是有效性为主？ 《通知》中多处强调，“加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究”和“坚持安全第一”的原则，笔者却认为接下来迫在眉睫需解决的是有效性问题、而非安全性问题了！因此大胆献言，建议将大政方针改为“重点加强安全性和有效性指标研究”和“坚持安全为核心、有效性为根本的原则”。因为固体制剂“吃不死人”，其首要问题是有效性，所以我们应不断加强“有效性指标研究”；同时减少注射剂临床使用量，并提高被使用注射剂的品质，安全性问题自会消除。

3.2 指导思想——通过药品质量、撬动产品品质

《通知》中在“指导思想”项下提出：“全面提高药品标准，进一步提高药品质量”和“建立政府主导，企业、检验机构、高校和科研机构共同参与的标准提高机制，引导和鼓励企业通过技术进步提升质量标准”。笔者经搜索，《通知》中共有55处“标准”字眼。这是国家首次旗帜鲜明地指出唯有从质量标准入手才能彻底撬动药品品质提升的理念。与前文所提出的“标准就是生产力”可谓相辅相成。此方针真是一针见血地阐明质量标准作为行业内唯一联系纽带的重要性[5]，令人不禁额手相庆，激动到“泪奔”！

3.2.1口服固体制剂 可采用体外多条溶出曲线测定比较，再辅以有关物质的“锦上添花”。截止目前所做的工作和研究表明，上述所指的“部分国产仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”的品种，体外多条溶出曲线皆与原研品相差甚远。

3.2.2 （静脉滴注）注射剂 采用pH值、色泽检查、有关物质等限度指标。

3.2.3 注射用粉末剂型 采用粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等指标。

3.3 未来的主要任务和努力目标 《通知》中明确：“经过5年努力，药品标准和药品质量大幅提高”。“力争使2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准生产的仿制药中，国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平”。“全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。”

以上目标的制订，终于观点明确地指出要 “将馒头做好”了！许多技术从业人员看到这些真知灼见后都是心潮澎湃、热血沸腾，众人拍手称快、坚决拥护！由此可以想象：中国版的《药品品质再评价工程》已势在必行、箭在弦上。笔者同时联想到：就本人对《日本药品品质再评价工程》的了解，这必将是一个长期系统的工程，需要浩繁缜密、艰苦卓绝的大量工作，绝非一蹴而就、轻而易举能够完成，故国家执行者还需循序渐进、稳步推进，同时也给企业一个缓冲期，一个适应段，以达到科学和谐的发展[6]。

4 预测对行业带来的影响

《通知》的出台，表明国家已下定决心采用科学的评估手段和严格要求的技术门槛对“浩如烟海的品种”进行梳理和整顿，通过技术手段达到优胜劣汰，这也是一种最为科学、最为理性的处置方式，众企业自会心悦诚服、坦然接受。并随着品种的削减，招标乱象也会得到解决，剩存的企业也会营造出一个合理的竞争环境。因此，《通知》后的举措必将会对企业带来革命性的影响与深层次的变革，且此次整顿是抓住问题根源：通过“质量标准”和“评价体系”来促使企业提升产品品质，这才真正地是从软件着手，实质性解决问题了。笔者建议：先知先觉的企业可在国家具体举措出台、强制实施前率先行动起来，对本公司已上市产品开展与原研品的一致性评价工作，即进行“二次开发”，做好内功；一旦国家实施到该品种，便可迎头而上、脱颖而出。因为企业唯有通过行业内唯一的联系纽带——“质量标准”，才能彰显自身产品的优势和差异化，这才是企业发展的“王道”。具体措施可为：无论是在新药研发申报或是对已上市品种进行的二次开发，皆应尽可能在质量标准中，将以上涉及的关键性评价指标制订得更为科学严谨，从而体现出产品的卓越品质和差异化；其后再在市场销售和学术推广上做文章，“大浪淘沙”后“显露真金”。

5 政策扶持与价格杠杆

《通知》中鲜明指出：“将不断研究完善药品经济政策，对已达到国际水平的仿制药，在药品定价、招标采购、医保报销等方面给予支持，形成有利于提高药品质量、保障药品安全的激励机制”。这一政策导向终于给那些“想做好人期待有好报”的企业一个“定心丸”。即明确指明了国内企业现阶段努力方向之一：走国际化道路，曲线救国。“回来时”国家必定给予价格上的扶植，即“差别定价”政策。努力方向之二，便是提升质量标准、彰显与众不同。

6 结语

随着《通知》的颁布，困扰制药行业多年发展的一个难题终于解开。本行业的专业性决定了其发展的客观性与规律性。在前些年走了一些弯路后，此次终于扬清激浊、正本清源地指明药品作为高科技行业、它应该发展的方向与目标，即以高品质、高质量、含有一定利润的“安全、有效药”为主导，而非低廉、低劣、低价的“安全、无效药”充斥市场。且此番国家终于从药品质量入手，开始根本性解决束缚本行业多年的“顽疾”，即药品有效性问题，也即制药行业作为高科技行业的核心所在。

笔者2003年8月至2004年2月在日本国家药品检验所进修期间，恰逢《日本药品品质再评价工程》如火如荼地开展，深感日本当时所出现的问题与我国极为相似，所采取的手段与作法非常值得借鉴与效仿。还记得有一日乘坐地铁返回住处，在车厢里研读专业资料，当猛然间意识到发达国家是如何提升药品质量、如何生产出品质优异的药品，而祖国制药行业却是那样的孱弱穷困，迷茫懵懂，甚至是一副盲人摸象的情形时，一股油然而生的爱国情怀令笔者痛心疾首，不禁泪流满面……。回国后，笔者撰写了多篇文章，旨在大力提倡：“制药行业作为高科技行业的实质是固体制剂，而评价固体制剂品质的核心指标是溶出度试验。我们唯有通过这一抓手，才能撬动企业进行深入研发，促使品质提升，才能最终使得广大民众服用上价廉物美的有效仿制药”。同时，本人也在积极呼吁和企盼中国版的《药品品质再评价工程》的实施。8年来，在日本地铁里留下的眼泪一直激励着笔者在这条征途上努力着、前行着，其中得到了多位领导关怀与无数位同仁们的鼎力相助，并结识了大量志同道合的友人。藉此文，向众位表示笔者深深的敬意与谢意！

“他山之石、可以攻玉”，我相信我们一定会撷取日本成功的经验与技术，将我国的《一致性 /再评价工程》做得更出色、更优异！我们也唯有兢兢业业、脚踏实地地将产品品质提高，才能突破发展瓶颈。古语道：知耻而后勇。现今我们终于找到并勇敢面对了自身不足，看准了差距，今后定会奋起直追、迎头赶上的。相信本行业技术从业人员的春天已指日可待！就让我们携手，朝着胜利的目标奋勇前进、共同开创祖国制药行业的美好明天吧！

“大幕”不久后就会徐徐拉开……

【注】本文所提及的“药品”皆为化学药品，而非中药。

[1] 国务院.国务院关于印发国家药品安全十二 五规划通知[OL].中华人民共和国中央人民政府网站.http：//www.gov.cn/gongbao/content/2012/content_2068275.htm.2012-1-20/2012-4-10.

[2] 金少鸿,粟晓黎.基于QbD理念的药品质量分析研究新概念[J].药物分析杂志, 2011,3（10）：1845-1849.

[3] 杨廉平,姚强,张新平.从质量标准的角度探析中国药品安全问题[J]中国社会医学杂志, 2010,27（3）：129-131.

[4] 孙佳,陈永法,邵蓉.关于建立药品标准再评价体系的思考[J].中国执业药师,2011,8（05）：32-34.

[5] 孙学志,陈玉文,岳素雪, 等.完善我国药品质量标准的思考[J].中国药业, 2010,19（14）：14-15.

[6] 李曼,王忠,张象麟.对我国药品上市后再评价工作现状的认识及探讨[J].中国药物警戒, 2011,8（04）：225-228.