口服地高辛的药代动力学影响因素的研究进展

卜一珊，徐彦贵

天津市第一中心医院药剂科 天津 300192

地高辛是临床上治疗充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的药物，且是经过安慰剂对照试验评估和被美国食品与药品监督管理局批准用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中唯一的药物[1]。由于其安全范围窄，个体差异大，用药干扰因素影响较大，目前在临床应用过程中常对其血清浓度（Serum digoxin concentration，SDC）进行检测。本文将临床常见的患者因素、疾病因素及合用药物因素等方面对SDC的影响做一综述。

1 患者因素

1.1 年龄

年龄是影响SDC的因素之一，随着年龄增高，患者体内的SDC也相应的升高。刘煜[2]等比较了＜60岁和≥60岁组地高辛的血药浓度（给药剂量0.25mg/d），二组的测定结果分别为1.16±0.61ng/mL和1.59±0.89ng/mL。

1.1.1新生儿 新生儿对地高辛敏感性不定，早产儿及未成熟儿对地高辛敏感，应注意调整剂量[3]。

1.1.2儿童 林红[4]应用化学发光免疫法观察161例口服地高辛的先天性心功能不全患儿血药浓度。在规定有效血药浓度范围内（0.8～2.0ng/mL）79例，占49.1％；小于0.8ng/mL 74例，占46.0％；大于2.0ng/mL 8例，占4.97％；中毒表现2例，占1.24％。血药浓度小于0.8ng/mL的74例中有16例心功能得到改善，占21.6％；有效血药浓度范围（0.8～2.0ng/mL）内的大多数患儿病情得到改善；而血药浓度大于2.0ng/mL的8例患儿有2例出现中毒表现。通过实践可知，使用地高辛治疗的患儿往往病情复杂多变，个体差异较大。不同的心脏原发病、心衰的严重程度及发病急缓、机体状态、肝肾功能等都影响地高辛的药代动力学及机体对药物的反应。

1.1.3老年人 年龄和血清地高辛浓度之间的关系应用一元线性相关分析。结果相关系数r=0.087，双侧Pearson检验P=0.010。年龄和血清地高辛浓度相关[5]。老年患者由于器官多发生退行性改变，肝、肾清除率低下，骨骼肌细胞减少，致地高辛半衰期延长，表观分布容积降低，引起SDC上升，加大了地高辛中毒的危险性[3]。老年患者的年龄越高，尤其是大于60岁，应用同剂量的地高辛，SDC比小于60岁的患者要高。

1.2 性别 经研究表明，女性患者的SDC高于男性患者，更容易引起地高辛中毒。Rathore[6]等的研究结果也表明，女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛而导致的病死率高于男性，差异有统计学意义（P=0.014）。临床使用药物时，对于老年女性患者应用地高辛更应谨慎，宜从小剂量开始，多注意患者临床反应，必要时及时进行血药浓度监测[5]。

2 疾病

2.1 CHF 黄熙[7]等将CHF血瘀证患者按血瘀程度及心功能状况分为两组，第1组34例，血瘀较轻，心功能为Ⅰ-Ⅱ级，第2组38例，血瘀较重，心功能为Ⅲ-Ⅳ级，两组患者均口服地高辛片0.125～0.385mg/d，用荧光偏振酶标免疫法检测地高辛的稳态血药浓度，同时以苦味酸法测定血清肌酐，用Bayesian一点法拟合地高辛的个体药动学参数，统计学比较两组患者地高辛药动学参数间差异。实验结果表明，随着血瘀及心功能损伤的加重，地高辛的分布容积显著减少，清除率显著下降，AUC 显著提高，血清中肌酐显著增高。洗慧[8]等将冠心病所致心力衰竭患者分为肾阳虚衰与心血瘀阻两组，两组均口服地高辛片剂。检测两组地高辛稳态血药浓度，血清肌酐，尿素氮，并用Bayesima一点法拟合地高辛的个体药动学参数，进行统计学比较。结果表明，肾阳虚衰组稳态血药浓度、血清肌酐、尿素氮均显著高于血瘀阻组，且较心血瘀阻组地高辛在体内分布容积明显减少，生物半衰期延长，消除速率减慢。CHF和冠心病心力衰竭，地高辛在不同程度的病症患者体内的药代动力学存在差异，造成这一差异的主要原因是肾功能衰减，而肾功能的衰退与肾阳虚衰关系密切。靳晨亭[7]等将7例合并右心衰者和7例左心衰者每天口服地高辛片0.125mg，于第8d服药后分别采血10次用荧光偏振免疫法测SDC，计算药代动力学参数并对照分析峰值血药浓度（Cmax）达峰时间（Tp）和吸收速率常数（Ka）。结果发现，右心衰组平均峰值血药浓度为（1.12±0.21）ng/mL，左心衰组为（1.61±0.36）ng/mL，两组比较P=0.008；右心衰组平均达峰时间为（7.00±1.52）h，左心衰组（5.14±1.64）h，两组比较P=0.048；右心衰组平均吸收速率常数为（0.33±0.14）（L/h），左心衰组（0.65±0.22）（L/h），两组比较，P=0.006。由此可见，CHF合并右心衰者口服地高辛片后SDC上升速度缓慢，峰值血药浓度低，右心衰显著影响口服地高辛片的吸收。

2.2 肾功能减退 患者血清肌酐浓度越高，相应的SDC越高。这是因为地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，受肾功能影响较大，而血清肌酐值越高，表示肾功能可能越低下[5]。Shlipak[10]等对地高辛试验的数据进行回顾性研究分析，发现SDC及最终疗效与肾功能密切相关，肾小球滤过率＜50mL/min会导致患者SDC明显升高，病死率也高于对照组，并且随着滤过率下降病死率进一步升高。提示临床当患者肾功能减退时，需要及时调整地高辛用量，以免引起地高辛中毒。

3 药物因素

3.1 剂型 目前临床常用的口服地高辛主要有片剂，口服液以及酏剂。

实验采用20名健康受试者随机交叉单剂量口服地高辛口服溶液和片剂；采用荧光偏振免疫法测定血清中地高辛浓度，计算2种制剂的药代动力学参数，并进行生物等效性评价。结果表明2种制剂具有生物等效性[11]。

临床常用的地高辛酏剂，每毫升含地高辛0.05mg，口感好，服用方便，给药剂量准确，吸收良好，血药浓度稳定，克服了片剂的诸多缺陷。此剂型常用于儿童。本品口服应用主要经小肠上部吸收，在服用该制剂时，应注意胃肠道内食物的存在、胃排空的延迟及肠道吸收功能不良等因素可延缓地高辛的吸收[4]。

3.2 剂量 白玉国[12]等对2008～2009年首都医科大学附属北京安贞医院445名住院患者服用地高辛的情况进行了研究，其中581例/次服用地高辛并测定了SDC 。按照服药剂量分为低剂量组（每日剂量≤0.125mg）及高剂量组（每日剂量＞0.125mg）。SDC有效范围较窄：0.5～1.2μg/L。344 例/次每日服用地高辛剂量≤0.125mg的患者平均SDC（0.99μg/L）已达标。如果每日用药剂量＞0.125mg，平均SDC（1.23μg/L）已超有效血清浓度范围。提示对于大多数患者而言，每日用药剂量不宜超过0.125mg。剂量增加与不增加无差别，但增加了地高辛中毒的风险。

3.3 合并用药

3.3.1大环内酯类抗生素 于慧斌[13]等对阿奇霉素对地高辛的影响从动物和人体两方面实验分别进行了研究。将Wistar大鼠分为离体实验和在体实验两组，离体实验地高辛组与地高辛+阿奇霉素组在不同时间点，即0.5h，1h及2h测定地高辛浓度，结果表明地高辛+阿奇霉素组均高于地高辛组。方差分析结果显示，在0.5～2h，地高辛+阿奇霉素组的地高辛浓度均高于地高辛组（P＜0.05）。在体实验（原位肠袢给药法）地高辛组与地高辛+阿奇霉素组在在0.5～4h的地高辛血药浓度均高于地高辛组（P＜0.05），达峰时间为2h。结果说明，阿奇霉素能增加地高辛在Wistar大鼠的小肠吸收，该作用与阿奇霉素抑制P-糖蛋白的表达有关。合用阿奇霉素后，地高辛血药浓度升高，也可能是阿奇霉素抑制了小肠P-糖蛋白所致，或者是抑制肠道细菌共同作用的结果。崔红玉[14]报道，一女性患者口服地高辛0.125mg，1次/d，期间静脉滴注门冬氨酸阿奇霉素0.25g，2次/d，致心律呈二联律，据分析其可能的机制是门冬氨酸阿奇霉素能够清除肠道中灭活地高辛的菌群，导致地高辛肝肠循环血药浓度升高。李艳等也报道，当口服红霉素时，抑制了肠道细菌，阻断了这一代谢过程，导致地高辛血药浓度明显升高[15]。

泰利霉素可导致地高辛血药浓度升高产生毒性。Nenciu[16]等报道，一女性患者口服地高辛0.25mg，1次/d，同时口服泰利霉素，5d后出现全身不适、晕厥症状，数据分析显示地高辛血药浓度升高，并且心电图也表明几个非特异性的复极化异常。推测其可能机制是泰利霉素作为P-糖蛋白抑制剂，抑制地高辛的转运，减少地高辛在肠道内的消除和在肾小管的排泄，导致SDC升高而中毒。

口服克拉霉素增加地高辛的生物利用度并减少其肾清除率。Xu[17]等报道，一个老年女性患者服用地高辛，同时加服克拉霉素治疗后，出现恶心、呕吐、头晕症状，检测结果血清地高辛水平为3.9ng/mL。Hirata[18]等报道，6例经过肾脏替代疗法的患者，地高辛联用克拉霉素后血浆地高辛浓度明显升高，在所有病例中合并服用克拉霉素增加地高辛的血浆浓度1.8～4.0倍。

3.3.2 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药（环丙沙星、格帕沙星、司帕沙星、帕珠沙星、普卢利沙星）与地高辛相互作用小，基本不引起地高辛药代动力学的改变[19]，但是加替沙星对地高辛血药浓度有影响。鲁玉珍[20]等实验用荧光偏振免疫法测定家兔体内地高辛血药浓度。将家兔分为三组，进行单用地高辛或合用加替沙星，1次、3次及1周（每日1次）并洗脱1周，测定地高辛血药浓度 ，结果显示，单用地高辛1次后，均存在着吸收和代谢的过程，单用地高辛组吸收峰值大约在用药后0.75～1h，而地高辛合用加替沙星的吸收峰值大概在用药后0.5～6h，合用加替沙星后，地高辛的吸收明显比单用时增加，且在血液中的维持时间明显延长（P＜0.05）。单用地高辛3 次后，地高辛的血药浓度在停药后6h内可以维持比较高的浓度，而合用加替沙星后，地高辛血药浓度则可以在24h内维持比较高的浓度，提示合用加替沙星后地高辛在体内的停留时间延长，两者的差异具有统计学意义（P＜0.05）。单用地高辛连用1周（4.0±0.6）ng/mL，洗脱1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星连用1周（5.8±0.7）ng/mL，洗脱1周后（0.350±0.009）ng/mL。连续使用地高辛1周后，单用地高辛连用l周（4.0±0.6）ng/mL，洗脱1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星连用l周（5.8±0.7）ng/mL，洗脱1周后（0.350±0.009）ng/mL。单用地高辛组的SDC明显比合用加替沙星组的地高辛浓度低（P＜0.05）。洗脱1周后，单用地高辛组的家兔体内的地高辛基本消除干净，而合用加替沙星组的家兔体内地高辛血药浓度仍然比较高，两者的差异具有统计学意义（P＜0.05）。综上，加替沙星可显著增加地高辛的血药浓度，增加地高辛在体内的蓄积，两者合用时应及时监测地高辛血药浓度，制定个体化给药方案，确保临床疗效，减少毒性反应的发生。

3.3.3 心血管药 25例长期服用地高辛维持量达稳定血药浓度患者，因心律失常需加用胺碘酮（0.4～0.6g/d），加药前及加药后两周分别监测SDC及24h长程心电图（Holter）。加用胺碘酮2周后患者SDC增加1倍（P＜0.01），平均心率降低12次/min（P＜0.05），未发现有临床意义的地高辛中毒现象[21]，得出结论，胺碘酮与地高辛联合应用能增加地高辛血药浓度，但与维持量地高辛联用比较安全。

维拉帕米可使地高辛血药浓度升高，其原因是抑制地高辛肾小管主动分泌，降低肾脏及肾外清除率，使分布容积减少，地高辛的生物半衰期延长，甚至于引起中毒。Belz[22]等让36名健康志愿者单服地高辛0.375mg/d，达稳态后加服维拉帕米80mg/d和120mg/d，结果地高辛血药浓度平均上升70％，肾清除率降低68％。王浩等也报道，给患者单服地高辛时血药浓度为（0.78±0.17）ng/mL，加服维拉帕米后为（0.96±0.17）ng/mL（P＜0.05），并有一例中毒。

地尔硫卓可升高地高辛的血药浓度，其机理是地尔硫卓降低了地高辛的肾及非肾清除率，延长了地高辛的生物半衰期，减少了地高辛的分布容积，引起肝脏代谢改变所致。此外，硝苯地平联合地高辛使用，也会使地高辛血药浓度增加[23]。

综上所述，SDC与患者因素、疾病因素及合用药物因素等方面相关。在诸多因素中，合并用药所带来的问题最多，临床使用地高辛时，应注意药物之间的相互作用，合理用药。

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