临床药师参与1例肝功能不全并心房颤动患者华法林抗凝治疗的临床实践

谢 浩1，刘 俊2*

1南京市浦口区中心医院药剂科，南京 210032；2皖南医学院弋矶山医院药剂科，芜湖 241001

1 病例资料

患者，女，70 岁，身高 158 cm，体重 46 kg，因“胸闷、气喘伴咳嗽、发热一周”于2012年7月16日入院。有“高血压”病史40年，曾口服“氯沙坦片50 mg，qd”，自诉血压控制尚可；有“心房颤动、左下肢深静脉血栓”病史10年，三年来一直口服“华法林片2.5 mg，qd”，未规律监测凝血指标；2010年 12月诊断为肝硬化失代偿期，口服 “螺内酯片20 mg，bid；呋塞米片40 mg，qd”；50年前因血吸虫病行脾切除手术。否认食物、药物过敏史，否认糖尿病史。

入院查体:温度（T）36.7℃，脉搏（P）110 次/分，呼吸（R）20 次/分，血压（BP）126/98 mmHg；皮肤巩膜无黄染，颈静脉充盈，肝静脉回流呈阴性，双肺呼吸音粗，右侧胸廓饱满，胸廓呼吸运动减弱，右中下肺语颤减弱，右肺呼吸音减低，右侧叩诊呈浊音，左肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心率（HR）115次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部稍膨隆，全腹无压痛和反跳痛，双下肢无水肿。

相关辅助检查显示，白细胞（WBC）2.8×109/L；丙氨酸氨基转移酶（ALT）21.5 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）35.7 U·L-1，白蛋白（ALB）30.1 g·L-1；凝血酶原时间（PT）30.4 s，国际标准化比值（INR）2.53；脑钠肽（BNP）173 pg·mL-1；腹部 B 超:肝右叶实质性占位，考虑转移性肝癌可能；弥漫性肝损害，考虑肝硬化；肝囊肿，慢性胆囊炎，胆囊结石，左肾囊肿。胸部CT:右侧胸腔大量积液伴右中、下肺局部肺组织不张。心电图:房颤心律，HR 108次/分。心脏超声检查未见明显异常。

入院诊断为:（1）右侧胸腔积液原因待查；（2）肝硬化失代偿期；（3）心房颤动；（4）高血压病；（5）慢性胆囊炎合并胆囊结石；（6）左肾囊肿。

2 治疗过程

2.1 血栓形成危险分层和出血评估

入院后给予利尿、平喘、祛痰、抗感染等对症处理。初始用药为:呋塞米片40 mg，po，qd；螺内酯片20 mg，po，bid；利可君片 20 mg，po，tid；左氧氟沙星注射液 0.5 g，iv gtt，qd； 氨溴索注射液 30 mg，iv，bid；0.9%氯化钠注射液+注射用多索茶碱0.2 g，iv gtt，bid； 双歧杆菌三联活菌胶囊 420 mg，po，tid。此外，因患者存在心房颤动，临床药师认为应对其进行血栓形成危险分层和出血评估。参照 《2010年ESC房颤治疗指南》的评估标准[1]对患者进行CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分，评分结果分别为5分和3分，为血栓形成高风险人群，应给予华法林片抗凝治疗以预防血栓栓塞性疾病。根据患者既往华法林片使用情况，建议暂时给予华法林片 2.5 mg，po，qd，并定期监测 PT-INR，依据监测结果调整华法林片剂量，使INR维持在2.0～2.5。

2.2 根据PT-INR值暂停华法林

7月20日患者胸闷、气喘症状改善，医嘱停用氨溴索和多索茶碱，并将左氧氟沙星注射液更改为注射用头孢唑肟钠2.0 g＋0.9%氯化钠注射液，iv gtt，bid。7 月 24 日生化检查:ALT 23.2 U·L-1，AST 49.0 U·L-1，ALB 34.2 g·L-1，K+2.72 mmol·L-1，处方将螺内酯片增量为40 mg，po，bid，并给予人血白蛋白10 g＋0.9%氯化钠注射液，iv gtt，qd纠正低蛋白血症，托拉塞米注射液20 mg，iv，qd利尿，并给予氯化钾缓释片1.0 g，po，tid补钾，水飞蓟素胶囊140 mg，po，tid 改善肝功能； 复查 PT 49.9 s，INR 4.19。考虑该患者HAS-BLED评分为3分，为出血高危人群，针对INR明显升高，药师建议停用华法林片，并隔日监测PT-INR，同时密切观察患者有无出血情况的发生，一旦发生出血应立即给予维生素K1拮抗处理。7月25日复查K+3.01 mmol·L-1，螺内酯片继续 40 mg，po，tid。7 月 26 日复 查 PT 40.1 s，INR 3.39，临床药师建议继续停用华法林片，2 d后复查PT-INR。

2.3 INR值降至目标抗凝范围

华法林维持到7月28日，肝功能检查示:ALT 28.7 U·L-1，AST 56.1 U·L-1，ALB 40.6 g·L-1，医嘱停用人血白蛋白，并加用多烯磷脂酰胆碱注射液465 mg＋5%葡萄糖注射液 100 mL，iv gtt，qd 保肝处理；复查PT 28.0 s，INR 2.39，药师认为:目前该患者INR已明显下降并在目标抗凝范围，遂建议给予华法林片 1.25 mg，qd。医嘱复查 WBC 5.6×109/L，停用利可君片，其余治疗药物不变。7月31日查PT 21.7 s，INR 1.87，患者INR降至抗凝目标范围，药师建议将华法林片增量至1.875 mg，qd。8月2日复查PT 23.9 s，INR 2.05，华法林片维持 1.875 mg，qd。

3 讨 论

心房颤动（artrial fibrillation，AF）是临床常见的持续性心律失常，一般人群中发病率为0.4%～2.0%，60岁以上人群为5%～10%，有器质性心脏病者AF发病率40%，心脏瓣膜病变者可高达60%～70%[2]。AF可致心脏缺乏有效机械运动，易在左心房内形成血栓，血栓脱落形成的心源性栓子是引起脑卒中的重要危险因素[3]，需对AF患者进行抗凝治疗或抗血小板治疗。华法林抗凝治疗是目前预防AF患者发生缺血性脑卒中的主要药物，也是AF治疗的重要策略之一。2011年美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病委员会（ACC/AHA/ESC）AF治疗指南中指出:除了孤立性AF或低危患者或有维生素K拮抗剂禁忌的患者外，所有AF患者均建议使用维生素K拮抗剂（华法林）进行抗栓治疗，以预防血栓栓塞并发症。文献报道，AF患者服用华法林抗凝治疗可以显著减少约2/3卒中危险[4]。但华法林抗凝是“双刃剑”，其在预防血栓同时，也增加出血的发生，尤其对于65岁以上老年患者，其大出血风险高，即使控制了抗凝强度也易发生出血。据统计，高龄AF患者一半左右有禁忌或担心出血风险不能应用华法林[5]。因此，AF患者在预防血栓治疗前应对患者进行综合评估，依据评估结果选择适宜的治疗方案。

《2010年ESC房颤治疗指南》指出，在AF治疗前应对患者进行CHA2DS2-VASC评分和HASBLED评分，以评估患者血栓形成危险度和出血风险[1]。该患者为70岁女性患者，既往有左下肢深静脉血栓史和高血压病史，且存在肝功能不全，按照评分标准，其CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分分别为5分和3分，为卒中和出血高危患者，推荐使用华法林抗凝治疗（IA）；但在抗凝治疗期间应监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），并密切观察患者有无出血发生。《2010年ESC房颤治疗指南》推荐AF患者华法林抗凝治疗适宜的INR为2.0～3.0，但考虑该患者有出血高危因素，遂建议其INR维持在2.0～2.5。

该患者华法林初始剂量为2.5 mg·d-1，连续用药8 d，INR由最初2.53骤升至4.19，临床药师分析可能与以下因素有关:

（1）老年患者肝脏代谢与肾脏排泄能力下降，华法林清除率降低。老年患者肝脏的血流量比青年人减少40%～50%，65岁老年人的肾血流量仅为年轻人的40%～50%，肾小球滤过率自20岁后每10年约减6%，尤其在50～60岁下降更明显[6]。因此，老年患者对华法林敏感性增加，易致PT延长，INR升高，出血发生率亦增加，60岁以上老年患者，年龄每增加10岁，华法林剂量应降低8%。除与年龄因素有关外，华法林维持剂量与机体身高、体重呈正相关[7]。该患者近期体重有下降，且为出血高危人群，华法林剂量应给予较低维持剂量。患者入院前华法林一直服用2.5 mg·d-1，INR为2.53，入院后华法林亦给予 2.5 mg·d-1，INR 升至 4.19。因此，临床药师认为2.5 mg·d-1对于患者而言可能剂量偏大，且华法林用药期间未规律监测INR，入院连续用药8 d后才监测INR，致使INR上升至4.19。

（2）肝脏为人体重要脏器，具有广泛生理功能，主要参与白蛋白和凝血因子等的生物合成、体内毒素的解毒以及药物的代谢等。该患者为肝硬化失代偿期，肝细胞受损，肝功能下降，导致肝脏合成白蛋白能力减弱，加上肝硬化失代偿期可引起腹水和胸腔积液，大量白蛋白丢失，导致低蛋白血症。华法林口服吸收主要与血浆白蛋白结合，其血浆白蛋白结合率可高达99.4%，而发挥抗凝作用的是游离型华法林，低蛋白血症时可使华法林与白蛋白结合下降，致使游离型华法林血药浓度增加，华法林作用增强。华法林为维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X的羧化作用，使凝血因子停留于无活性的前体阶段，发挥抗凝作用[8]。体内凝血因子主要在肝脏生物合成，目前临床可知的14个凝血因子中12个是由肝脏参与合成的，占85.71%。肝功能不全可使凝血因子合成下降，PT延长，增强华法林抗凝作用。此外，华法林主要通过肝脏代谢，经肝细胞微粒体细胞色素P450羟基化，其代谢同工酶包括CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19 等，肝功能异常患者可使药物代谢酶合成减少，使华法林代谢减缓，药物消除半衰期延长，对华法林抗凝作用起到延长和增效作用。肝功能受损患者服用同等剂量华法林后INR较肝功能正常者偏高，且易导致出血并发症的发生[9]。

（3）药物相互作用可增强华法林抗凝疗效。患者住院期间先后给予左氧氟沙星、头孢唑肟钠抗感染治疗。抗菌药物在发挥抗感染治疗的同时，可抑制肠道细菌繁殖，而维生素K的合成需在肠道细菌参与下进行。因此抗菌药物尤其是广谱抗菌药物的使用可抑制肠道细菌合成维生素K，使维生素K生成和吸收减少，维生素K依赖性凝血因子的合成障碍，增强华法林的抗凝作用。此外，抗菌药物还可影响凝血因子前体的合成和活化，与华法林产生协同抗凝作用。另外，左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药物可使华法林从血浆白蛋白结合部位释放出来，使游离华法林浓度升高，抗凝活性增强。

研究表明，华法林所致出血与INR呈高度相关性，INR＞4时出血危险性增加，INR＞5时危险性急剧增加。INR3.0～4.5时出血发生率比2.0～3.0时高3倍[10]。该患者INR达到4.19，且存在出血高危因素，出血风险极大，遂给予停用华法林。华法林消除半衰期36～42 h，其代谢产物亦具有微弱抗凝活性，其作用可持续2～5 d，加之华法林代谢受到抑制，致使华法林停药2 d复测INR仍维持在3.39的较高水平，连续停用华法林4 d，并给予补充白蛋白和改善肝功能后，INR才缓慢降至2.39。

4 小 结

华法林抗凝治疗成为AF标准治疗的重要组成部分，但治疗前应对患者进行血栓危险度及出血风险评估。临床药师亦可发挥专业优势，对患者治疗过程进行药学监护，对于有出血倾向如高龄、肝功能不全及既往出血性疾病患者，除了进行对症处理外，还要将华法林维持剂量适量减少，密切监测PTINR，观察患者有无出血的发生，并注意药物相互作用对华法林抗凝疗效的影响。在保证华法林预防AF所致血栓栓塞性疾病疗效的基础上，最大程度地减少华法林所致出血的发生率，降低患者的用药风险。

[1]Khecht S，Wilton SR,Haissaguene M.The 2010 update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation[J].Circulation,2010,74(12)∶2534-7.

[2]于永红，张瑞成.慢性心房颤动患者服用华法林时合适INR 值探讨[J]. 中国医药指南，2010，8（36）:258-9.

[3]梁中华，孙云才，张伟华.心房纤颤并发血栓栓塞危险因素分析[J]. 中国当代医药，2010，17（9）:29-30.

[4]王 平，马长生.心房颤动的华法林抗凝治疗及新型抗凝药物[J]. 药学与临床研究，2011，19（4）:289-92.

[5]张 澍.中国心房颤动抗凝治疗现状 [J].中国医药导报，2010，7（27）:5-6.

[6]陈雅敏.特殊人群的药物警戒 [J].药物流行病学杂志，2011，20（6）:315-7.

[7]徐 丹，刘 媛，钟诗龙，等.心脏瓣膜置换术后影响华法林抗凝疗效的人口学因素分析 [J].实用医学杂志，2010，26（5）:750-3.

[8]何培根，闵新文，郑 芳，等.华法林钠药理作用影响因素与华法林钠用药监护 [J].医药导报，2011，30（5）:668-70.

[9]Rieder MJ,Riener AP,Gage BF,et al.Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22)∶2285-93.

[10]王兆钺.抗凝治疗及出血危险的研究现状 [J].血栓与止血学，2011，17（5）:231-3.