山嵛酸甘油酯在药剂学中的应用

张 伟 1，贺小玲 ，杨怡静 3，Anand Kulkarni，D

eepak Anant Hegde2，涂家生 1*

1中国药科大学药剂学教研室，南京 210009；2上海药明康德新药开发有限公司制剂部，上海 200131；3嘉法狮贸易有限公司，上海 201204

甘油酯是固体制剂中常用的一类辅料。山嵛酸为正二十二碳烷酸，山嵛酸甘油酯为单、二、三山嵛酸甘油酯的混合物（CAS号为30233-64-8，91052-55-0，18641-57-1，分别占 18%、52%和 28%），收录于英国药典（glycerol dibehenate）、欧洲药典（glycerol dibehenate）和美国药典（glyceryl behenate）；白色粉末，熔程69～74℃，HLB值为2，不溶于水和95%乙醇，加热溶于氯仿；轻微皮肤刺激性，口服无毒无刺激，LD50（大鼠口服）大于 5 g·kg-1，被广泛应用于食品、药品和化妆品领域[1]。大部分常用的脂肪酸甘油酯均为液态，山嵛酸甘油酯作为一种长链脂肪酸甘油酯，由于其高熔点，两亲性，以固体粉末形式存在，更易引入制剂，具有良好的润滑、乳化、骨架缓释性能，而且由于它是三种甘油酯的混合物，形成有缺陷的晶格结构，作为载体材料对药物有更高的相容性和包封效果。

药剂领域最常用的山嵛酸甘油酯是Gattefosse的产品Compritol®888 ATO，由山嵛酸和甘油酯化后喷雾干燥制备而成，从20世纪80年代开始作为片剂的润滑剂应用于药剂领域[2]。作为一种安全稳定的辅料，山嵛酸甘油酯被广泛地应用于药剂的各个领域。本文以Compritol为例，从口服给药、注射给药和局部给药三个方面综述其在药剂学中的应用。

1 口服给药

1.1 润滑剂

Compritol拥有较低的剪切应力，适宜的熔点，较高的比表面积，以及两亲性和成膜倾向，可作为固体制剂中的润滑剂。与其他润滑剂如硬脂酸镁相比，Compritol呈惰性，适用于大部分药物，提高粉料的可压缩性，对混合时间不敏感，对崩解时间和药物释放无影响[3]。

Compritol的熔点在70℃左右，可以用热熔涂布的方式润滑物料。Jannin[4]等对乳糖进行Compritol热熔涂布，并与物理混合物的润滑行为进行比较，热熔涂布未改变乳糖表面形状，且Compritol在热熔涂布时0.5%（w/w）的用量和物理混合时3%（w/w）的用量取得的润滑效果类似，压片后抗张强度从0.83 MPa降低至0.5 MPa。相比于物理混合，热熔涂布使Compritol更均匀地覆盖在乳糖表面，增加润滑能力。因此Compritol热熔涂布工艺能有效润滑具有高比表面积的物料，适用于大规模生产。

1.2 粘合剂

Compritol由于其熔融和流变特性，以及较低的HLB值，在热熔工艺中可做为亲脂性粘合剂。相比于干法制粒和湿法制粒，Compritol热熔制粒能提高载药量，减少生产过程中的细粉量[5]。利用Compritol做粘合剂以挤出滚圆制备微丸，不仅适用于热不稳定和易吸湿的药物，而且操作温度低，无溶剂，长期储存条件下不改变药物的释放行为，不影响药物的稳定性[6]。

Yan[7]等尝试了一种非溶剂挤出滚圆技术制备阿司匹林缓释微丸，使用脂类物质作粘合剂和骨架。结果表明，含80%阿司匹林、15%混合脂肪酸甘油酯(adeps solidus)和5%Compritol的微丸圆整度最好，且药物的释放由溶蚀和扩散机理共同控制，能达到12 h缓释效果。和普通的挤出滚圆方法相比，非溶剂法制备的微丸在储存过程中产生的水杨酸更少，主药更稳定，因而减少了对胃肠道的刺激。

1.3 掩味剂

很多药物拥有酸、苦等不好的口感，在制剂研发中需要掩味来提高患者的顺应性，尤其是口崩片和儿科用药。将药物与甜味剂、疏水性聚合物、蜡脂类等混合，用干法、湿法或熔融制粒是最经济便利的掩味技术之一[8]。Compritol能有效掩盖苦味，Gattfosse公司利用Compritol开发了一种热熔包衣掩味技术GattecoatTM，利用流化床将熔融的Compritol包裹在药物的表面，得到的颗粒脂质层大约10 μm，载药量可达95%，具有很好的掩味效果，且流动性好，可用于直接压片[9]。

1.4 包衣材料

常规的流化床包衣工艺会引起溶剂残留，且耗能耗时。利用低熔点可熔融的包衣材料，如Compritol热熔包衣可避免以上问题。与聚合物包衣形成连续衣膜不同，在热熔包衣过程中，Compritol分散成小球滴散落在颗粒的表层，形成不连续的多层衣膜，衣膜厚度与Compritol的比例有关[10]。

用乙基纤维素（EC）、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠以挤出滚圆制备的格列齐特骨架缓释微丸，由于部分药物分布在骨架表面，即使将EC含量提高到20%也不能解决药物的突释效应。Wang[11]等分别用尤特奇（Eudragit）和Compritol进行微丸包衣，并与市售制剂Diamicron®进行体外释放比较，考察包衣微丸的稳定性。5%增重的尤特奇包衣微丸和20%增重的Compritol包衣微丸体外释放行为与市售制剂相似，溶出度相似因子f2均大于50，且都没有突释效应。在40℃/75%湿度储存条件下，相比于尤特奇包衣微丸，1、2、3、6 个月后 Compritol包衣微丸的释放曲线没有明显变化，说明Compritol包衣微丸具有更好的稳定性。

1.5 缓释骨架材料

Compritol由于其安全性、可压性、不同pH条件下的稳定性、无进食差异，作为溶蚀型骨架材料在口服缓释制剂中广泛使用，尤其用于水溶性药物[12]。

Rao[13]等以Compritol为骨架制备镇痛药酮咯酸氨基丁三醇的12小时缓释片。直压后，80℃下分别处理1 h、2 h、3 h。经过热处理的片剂外观保持完整，且热处理的时间越长，药物的缓释效果越好。扫描电镜（SEM）结果表明，在热处理的过程中，骨架熔融重分散，从而形成致密网状结构将药物重新包裹。

为了更好地控制和优化骨架片中药物的释放，Barakat[14-15]等使用亲水性的羟丙基甲基纤维素（HPMC）和疏水性的Compritol制备混合骨架，并研究了卡马西平在混合骨架中的释放行为。增加骨架中HPMC的比例，其水化形成凝胶层，可以减缓药物的扩散速度，增加Compritol的比例，骨架溶蚀和溶出介质进入骨架的速度减慢，也可以控制药物的释放速度。在随后的体内实验中，Compritol骨架片和混合骨架片中药物生物利用度均高于市售制剂，体内外相关性属于A类相关，而且混合骨架片拥有更高的Cmax和AUC以及较小的tmax，因此这种混合骨架片拥有更好的释放调节能力、体内行为以及应用前景。

2 注射给药

美国食品药品管理局（FDA）将Compritol归类为 GRAS（Generally Recognized As Safe）级别辅料，由于Compritol本身属于生物相容的脂类物质，注射后产生急性毒性与长期毒性的可能性很低。尽管如此，Compritol用于注射给药的安全性仍需验证。Weyhers[16]等制备高低两种浓度的未载药Compritol-SLN（Solid Lipid Nanoparticles，固体脂质纳米粒）水溶液（10%w/w，2.5%w/w），小鼠静脉注射后对肝脾组织进行切片观察，研究其体内毒性和组织耐受性。高浓度的Compritol-SLN注射后，组织切片有病理变化，肝细胞损伤，Kupffer细胞增生，能观察到明显球状脂类物；但是停止注射6周后再观察，肝脏组织则重建修复至正常，说明这种病理变化是可逆的。而低浓度的Compritol-SLN注射后，未发现明显的肝脾组织变化，说明低剂量的Compritol-SLN没有明显的组织毒性。因此，将Compriol用于静脉注射给药具备一定的前景。

水溶性差，对病灶的选择性低限制了醋酸地塞米松（dexamethasone acetate，DA）的临床应用，而炎症部位血管舒张，血液流速慢，有利于纳米级粒子进入血管外部位，在炎症部位蓄积。Xu[17]等以Compritol为脂质基质制备 DA-NLC （Nano Lipid Carrier，纳米脂质载体），来增加DA在病灶的蓄积，提高药物的抗炎效果。γ-卡拉胶介导的胸膜炎大鼠尾静脉注射DA-NLC和50%丙二醇DA溶液后，于主动脉取血，并打开胸腔，收集胸腔组织液。DA-SLN注射后药物在胸膜组织液中浓度为7.6 μm·mL-1，8.3 倍于 DA 的丙二醇注射液 （0.9 μm·mL-1），且药物在体内的平均滞留时间延长；同时发现DANLC被动靶向于网状内皮组织，在肝脏和肺部蓄积，也可以有效治疗这些部位的炎症。因此以Compritol为基质制备的NLC可作为DA的优良载体，增强对感染部位的选择性，减少系统副作用，提高治疗效果。

Compritol良好的亲脂性、生物相容性及生物可降解性也为其成为中枢神经系统（CNS）靶向制剂的载体提供了基础。为了提高槲皮素通过血脑屏障到达CNS的能力，提高其对阿尔兹海默症的疗效，Dhawan[18]等以Compritol为基质材料，Tween80为表面活性剂，微乳法制备注射槲皮素SLN，且利用星点设计——效应面法优化处方和工艺。优化后的处方平均粒径低于200 nm，药物包封率85.73%，Zeta电位 21.05 mV。大鼠口服 100 mg·kg-1AlCl3，得到阿尔兹海默模型大鼠。与对照组相比，注射给药后，SLN组大鼠记忆力得到显著改善，而且脑组织匀浆中谷胱甘肽和亚硝酸盐浓度的变化表明药物确实透过血脑屏障进入了脑内发挥治疗作用。因此，以Compritol为载体进行注射给药可以有效靶向至CNS，提高CNS类疾病的治疗效果。

3 局部给药

3.1 透皮给药

透皮给药的优势在于产品开发周期短，短期就可面向市场，Compritol作为乳膏中的乳化剂、栓剂中的增稠剂等，在药剂领域和化妆品领域广泛应用。透皮给药也能调控药物的释放，突释能提高药物的透皮效果，缓释则可应用于那些高浓度有刺激作用或者需要长期治疗的药物[19]。

全反式维 A酸 （all-trans retinoic acid，RA）局部给药是治疗轻中度痤疮的首选，但是也会带来一些不良反应，如对光热敏感、红斑等。将RA包裹在脂质载体中制备SLN局部给药可以控制药物的释放并具有毛囊靶向，减少副作用，提高稳定性，但存在包封率低的问题。为此，Gisele[20]等以Compritol为基质材料，用乳匀超声法制备RA-SLN，考察不同HLB值的非离子表面活性剂以及不同有机胺类与RA形成的离子对，对SLN性状的影响。相比于表面活性剂略微提高包封率（从9%到17%），有机胺类通过与RA形成离子对，增加了RA的亲脂性，显著提高了RA的包封率 （从42%到93%），同时提高Zeta电位，增强了SLN的稳定性。

3.2 眼部给药

眼局部给药中，纳米给药体系能包封保护药物，避免降解，提高耐受性，增加角膜摄取和眼内半衰期。Compritol的生物相容性较好，急性和慢性毒性低，以其为基质制备的SLN、NLC水中分散稳定，可以胶态混悬液的形式制成滴眼液。Gokce[21]等以Compritol为基质，以高压乳匀-超声法制备环孢素A-SLN，利用兔角膜上皮细胞考察细胞毒性，离体猪角膜考察角膜渗透性。110℃下灭菌的载药SLN和空白SLN生物相容性良好，但是在高温灭菌情况下（121℃），由于表面活性剂的泄漏，表现出显著的细胞毒性（P＜0.05），相比混悬液的基本无渗透，载药SLN 2小时内角膜渗透率达24%，显示了优异的角膜渗透性。因此，以Compritol为基质的SLN作为眼部局部给药的药物载体，具有应用前景。

加替沙星（Gatifloxacin，GTX）滴眼液由于角膜前药物流失和角膜渗透性问题，到达作用部位的药物浓度达不到要求，需频繁给药 （4小时一次）。Kalam[22]等以 Compritol和硬脂酸（1∶4，w/w）为混合基质，微乳法制备GTX-SLN混悬液，利用Compritol的黏附性提高GTX的眼内的生物利用度。相比于硬脂酸制备的单一基质GTX-SLN，混合基质不同长度的脂肪酸链形成的有缺陷的晶格结构，有利于容纳药物，包封率更高（89.25%），角膜渗透性试验显示混合基质SLN的渗透能力强，渗透系数6.167×10-5cm·h-1，同时体外能达到18 h的缓慢释放，另外从粒径、结晶性、稳定性考虑，Compritol和硬脂酸的混合基质更适用于制备加替沙星SLN，用于眼部给药。

3.3 肺部给药

肺局部给药作为一种非侵入性给药方式，能避免首过效应和全身毒性，直接到达肺部上皮组织，提高肺部药物浓度，降低给药频率。常规肺局部给药，存在雾化过程中药物不稳定，辅料生物降解性差，并伴随药物泄露和相关副作用等问题。为了避免这些问题，采用生物相容好的Compritol制备脂质纳米给药体系，逐渐应用于肺局部给药。Sanne[23]等研究发现，以Compritol为基质的固体脂质微粒（SLM）无气管炎症反应，可作为肺部给药的潜在载体，Cook[24]则报道了Compritol基质微球肺部给药的缓释效果。

Patlolla[25]等以 Compritol和 Miglyol（辛酸/癸酸甘油三酯）为脂质基质制备塞来昔布（Celecoxib，Cxb）NLC气雾剂。Cxb-NLC包封率高达95.6%，体外达72 h零级释放，雾化过程稳定，粒径和药物含量均未发生变化。空气动力学特性表征结果中微粉比例（fine particle fraction，FPF）为 75.6%±4.6%，气体动力学中位直径 （mass median aerodynamic diameter，MMAD）为 1.6±0.13 μm，而 1～3 μm 的粒子适合通过呼吸道作用于肺部。A549细胞毒性试验中 Cxb-NLC IC50值为 252.02 μg·mL-1，3 倍于普通Cxb溶液。小鼠给药后，相比于Cxb溶液，Cxb-NLC的肺部滞留时间延长至12 h，AUC则提高了4倍,可能是由于Compritol作为低分子量的疏水小分子，能迅速被肺泡上皮细胞以被动扩散方式吸收。

4 挑战与展望

作为一种安全、稳定、性能优异的辅料，山嵛酸甘油酯在控制药物释放、生物相容性方面也有明显优势，目前主要应用于口服给药和局部给药，在应用时也有诸多问题需要考虑：

（1）山嵛酸甘油酯熔点较低，压片过程产生的热量会使片子容易粘冲，影响放大生产。

（2）山嵛酸甘油酯用作缓释骨架材料，压片后热处理能比普通的干法和湿法制粒取得更好的缓释效果，但这种方法也会造成脂质的老化和药物晶型的变化[13]。

（3）山嵛酸甘油酯多作为纳米给药如SLN、NLC的载体应用于注射给药等领域，制备和使用过程中易出现胶凝问题，而脂质结晶则会引起药物的泄露，表面活性剂的使用则增加了毒性风险。

（4）作为脂质载体，山嵛酸甘油酯的载药量取决于与药物的相容性和药物本身的溶解性，在某些报道中，产率、包封率及释放效果等不如其他脂质材料[26]。

（5）药政部门尚未批准山嵛酸甘油酯除口服给药以外的应用，故对该品在其他给药途径的安全性仍需要进行持续深入的考察。

研究和开发新辅料及辅料新应用，对提高制剂整体水平、开发新剂型有着重要意义。随着制剂技术的发展和更多研究的进行，山嵛酸甘油酯在药剂学上的应用将更加完善和广泛。

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