利福平抗结核致腹泻的临床分析

吴玉姣，朱珊梅，唐风雷

常州市第三人民医院药剂科，江苏常州 213000

利福平为半合成广谱抗生素,以其高效、低毒、可口服等优点,已广泛地运用于结核病的治疗中。作为临床抗结核治疗一线药物，利福平的使用频率很高，而抗结核疗程长的特点又导致了利福平服用时间很长，因此利福平的副作用问题始终是一个值得关注的问题。既往关于利福平副作用的报道主要集中在肝功能损害方面，而利福平相关性腹泻,国内报道较少[1]。我们抽取了2年内200例使用利福平抗结核治疗的住院患者进行回顾性分析。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组200例结核患者中男80例，女120例；年龄20～76岁。发生利福平相关性腹泻的有31例，而其中60岁以上患者21例，60岁以下10例，两者比较差异有统计学意义，P＜0.01。

1.2 临床表现

上述患者除有不同程度的原发疾病外，均有腹泻，表现为大便次数增多、水样便、粘液便、脓血便，或伴有不同程度的恶心呕吐、发热、脱水、电解质紊乱及酸中毒等;腹部体征较少，多为轻微腹部压痛、肠鸣音增强，还有3例出现不完全性肠梗阻。症状出现于利福平应用第 2～18 天，平均（6.7±3.8）d。腹泻持续时间 7～19 d，平均8.2 d。

1.3 利福平给药情况

31例患者均为口服给药，利福平0.45 g/d顿服。而同一时期200例患者中给予利福平针剂或者利福喷丁治疗的患者均未出现利福平相关性腹泻。

1.4 诊断标准

本组患者的诊断符合2001年1月2日颁发的《医院感染诊断标准（试行）》的标准[2]。

入选标准:在应用利福平治疗过程中或之后出现腹泻，而停药或改变给药方式腹泻即缓解。多次粪镜检提示球菌和杆菌比例失调，粪涂片多次发现阳性球菌或真菌，包括假膜性肠炎、出血性结肠炎、真菌性肠炎。

排除:食物中毒、脂肪泻、肠易激综合征、病毒性肠炎、细菌性痢疾、沙门菌肠炎、缺血性肠炎及慢性肠炎。

1.5 粪常规检查

镜检时并无特征性改变，可见红、白细胞，球菌/杆菌比例失调，粪涂片多次发现阳性球菌或真菌，部分病例镜检未发现细胞成分，普通的粪培养均未发现难辨梭状芽胞杆菌。有3例顽固性腹泻行肠镜检查，结果有溃疡性结肠炎的表现，发现乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠粘膜水肿，充血、散在浅溃疡。

2 结 果

通过对上述病例资料的回顾性分析，发现慢性腹泻是口服利福平治疗的常见并发症，我院2年200例患者中其发生率为15.5%；而腹泻发生的时间可以在服药刚开始，也可以在服药过程中，无明显时间相关性，但是老年患者发生率明显高于年轻患者；不同的给药途径与腹泻发生有明显的相关性，口服给药容易导致腹泻，静脉给药几乎未出现利福平相关性腹泻，而以利福喷丁间隙性给药也可大大降低腹泻的发生率。

3 讨 论

结核病的发病率逐年上升。利福平作为抗结核病的临床一线用药，对于结核病的治疗尤为重要，而腹泻作为一种常见的不良反应常常导致患者被迫停药，致使抗结核菌治疗不理想，影响患者的疗效和预后。正确分析利福平相关性腹泻并且采取相应的对策，是临床治疗中很重要的环节。

利福平为半合成广谱杀菌剂，与依赖于DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。

作为一种广谱抗生素其引起慢性腹泻的机制与其他抗生素相关性腹泻一样，引起肠道生态平衡失调，肠道菌群改变，发生腹泻。

由于菌群交替所致，称 “菌群交替性肠炎”或“与抗菌药物相关的肠炎[3]。主要病原菌有难辨梭状芽胞杆菌，其它病原体有产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌、抗药沙门菌以及念珠菌等。

抗生素使肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素的直接作用可引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低，或者与肠道内胆汁结合使脂肪吸收减少，从而导致吸收障碍性腹泻。

但也有报道利福平可以治疗腹泻，这主要是指急性细菌性肠炎，而利福平作为一种广谱抗生素短期应用可起到杀菌止泻的作用。如果长期大剂量服用则引起肠道菌群失调反而导致腹泻的发生。

利福平在胃肠道中吸收良好。该品主要经胆道和肠道排泄，可进入肠肝循环，60%～65%的给药量经粪便排出[4]。这就导致口服给药容易引起肠道菌群失调而致腹泻。腹泻可发生于利福平治疗起始或者过程中，无明显的时间和剂量依赖性。临床上表现为腹泻和假膜性肠炎两种类型。前者病情较轻，后者严重甚至致死。重症患者可并发脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒、休克、DIC以及肠出血、肠穿孔、中毒性肠麻痹等。

本组31例患者中，60岁以上患者占67.7%，明显高于60岁以下患者。这说明年龄越大引起利福平相关性腹泻的发生率越高，这可能与老年人本身肠道内双歧杆菌等正常菌群减少有关[5]，使用利福平后更易造成正常菌群的破坏，合并真菌感染的可能性增加。

利福平相关性腹泻必须与不洁饮食引起的急性肠炎以及溃疡性结肠炎相区别。这决定着患者是否需要停药或者更换给药方式，因此也是至关重要的问题。不洁饮食引起的急性肠炎是临床最常见的腹泻原因，多有明显的诱因，常常伴有腹痛、发热、血象升高等，治疗后能迅速好转；而停用利福平对病情无明显影响。另外，结核分枝杆菌感染被认为是溃疡性结肠炎的发病原因之一，因此结核患者本身容易患溃疡性结肠炎，而该病的治疗与普通腹泻完全不同，因此有必要进行鉴别，以免贻误患者病情。在本组31例患者中肠镜发现有3例溃疡性结肠炎患者，所以如果有粘液脓血便的患者宜早日行肠镜检查。

对于利福平所致腹泻一旦发现应当采取积极的干预措施，如改变给药途径，给予利福平针剂或者利福喷丁每周2次间隙给药，同时给予调整肠道菌群的药物；若无效则考虑停药。通过上述治疗大多可治愈，但明显延长了住院时间，增加了患者的经济负担。是否在治疗开始的同时即给予补充肠道有益菌群，是否静脉给药优于口服给药，都是值得探讨的问题。

[1]周春兰，严国传.利福平致全身皮疹和呕吐、腹泻的副反应临床分析——附45例报告[J].齐齐哈尔医学院学报，2002，23（3）:299-300.

[2]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）[S].中华医学杂志，2001，81（5）:314-20.

[3]韩宗信，刘翠萍，王明珍.抗生素相关性肠炎及临床诊治[J]. 胃肠病学和肝病学杂志，2008，17（11）:943-5.

[4]邓立东，陈 钧，蒋学华，等.利福平、异烟肼及其联用时的临床药代动力学与应用[J].中国药房，2002，13（3）:179-80.

[5]许 冬，李 敏，王建成，等.老年人肠道菌群与肠道黏膜免疫相关性分析[J].中华老年医学杂志，2009，28（7）:577-9.