体外循环期间年龄因素对舒芬太尼药代动力学的影响

杨 莉 徐凯智 赵 昕 邢彦杰 靳彦涛 李宇虹

(河北医科大学唐山工人医院麻醉科 河北唐山 063000)

舒芬太尼为特异性μ受体高选择性激动剂，其化学和药理作用于1976年首次报道［1，2］，20世纪八十年代初在欧美开始了对舒芬太尼麻醉的临床研究［3］，2003年引进我国［4］。由于舒芬太尼具有起效迅速、镇痛作用强、心血管系统功能稳定和心肌保护作用等特点在临床得到广泛应用［5～9］。本研究旨在探讨体外循环中不同年龄因素对舒芬太尼药代动力学的影响，为心血管手术的麻醉提供参考。

1 材料与方法

1.1 试验仪器 液相色谱-质谱仪为美国应用生物系统公司生产的Agilent API 3000串联质谱系统，液相为1100色谱系统，含二元梯度泵和自动进样器，工作站为Analyst 1.4。

1.2 试验药品 枸橼酸舒芬太尼对照品由中国药品生物制品检定所提供，批号:060739，250 μg/5mL;枸橼酸舒芬太尼注射液和枸橼酸芬太尼注射液由宜昌人福药业有限责任公司生产，规格分别为:50 μg/1mL和100 μg/2 mL;批号分别为:091205和060614。

1.3 患者一般情况与分组 本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准，受试患者均签署知情同意书。随机选择NYHAⅡ～Ⅲ级的体外循环患者16例，男12例、女4例，年龄32～70岁，体质量52～70kg，并随机将45岁以下者定为青年组(Ⅰ组，n=8)，45岁以上者为老年组(Ⅱ组，n=8)，所有患者均没有心衰和糖尿病病史，肝肾肺功能均在正常范围，两组术中与术后治疗相同，患者一般情况见表1。

1.4 麻醉与监测方法 患者术前30min肌注吗啡0.15mg/kg和东莨菪碱6μg/kg。入室后行桡动脉置管和建立前臂静脉通路，乳酸钠林格液10mL/(kg·h)。麻醉诱导时静注咪达唑仑0.06～0.1mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，维库溴铵0.15～0.2mg/kg气管内插管后机械通气，维持PaCO2在35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉维持用丙泊酚50～100μg/(kg·min)。微量泵持续输注，间断吸入异氟烷和注射维库溴铵维持麻醉平稳。麻醉手术期间监测 MAP、CVP、HR、ECG、SpO2，PETCO2、BIS、血气和电解质、鼻咽温度和直肠温度等。

1.5 体外循环方法 两组患者体外循环(CPB)均应用Medtronic Affinity®NT膜肺，预充液按30～40mL/kg，其中羟乙基淀粉(130/0.4)6～8mL/kg，动脉灌注流量1.8～2.4L/(min.m2)，CPB中红细胞比容控制在20% ～25%;鼻咽温度26～30℃，直肠温度30～32℃。

1.6 舒芬太尼测定方法

1.6.1 给药方法与血液标本的采集。全身麻醉后将舒芬太尼5μg/kg后0.9%氯化钠注射液稀释至10mL，在5s内静注，秒表计时。麻醉手术期间不再补充舒芬太尼，并在体外循环前、转机后1、3、5、10、15和30min从桡动脉采血3mL置于肝素化试管中，离心10min后精密吸取血浆1mL置入真空密封试管中，-40℃低温保存直至分析。

1.6.2 测定条件。①色谱条件:Agilent XDB Eclipse C18色谱柱 (150 ×4.6mm，5μm)，流动相为乙酸铵(10mmol/L，pH3.0)/乙腈=15/85;流速为1mL/min;进样量为30μL。②质谱条件:API 3000采用APCI离子源，正离子模式，离子源温度500℃，放电电流3μA。离子采集方式用多反应监测模式(MRM)。离子对为舒芬太尼m/z 387.2/238.1，芬太尼(内标)m/z 337.2/188.5。

1.6.3 舒芬太尼测定方法。舒芬太尼血药浓度测定采用液相色谱 -质谱联用法［10～12］。将1mL标本血浆溶化后取血浆200μL，置入离心管中加入内标液混匀后，再加入乙腈400 μL，混合物被旋涡混合1min，放置5min，离心10min(15000r/min)，取上清液200μL置于样品瓶进样量50μL。方法回收率(101.60±2.20)%，日间与日内精密度分别为2.17%和2.05%。室温稳定性及冻融稳定性良好。精确度为32.5%(0～114.2)，摆动度为29.9%(0.01～124.2)，检测下限为0.1ng/mL。

1.7 药动学参数及统计学分析

1.7.1 药动学参数。根据不同时点的血浆舒芬太尼浓度，用3P97药理学程序计算药代动力学参数和判别房室模型。计算出体外循环期间消除速率常数和药代动力学参数ke、t1/2、Vc、CL和AUC等。

1.7.2 统计学处理。采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(s)表示，组间比较采用组团t检验，房室模型采用F检验，计数资料比较采用Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 两组患者一般情况 见表1，两组间性别、体质量、手术时间差异无显著性(P＞0.05)，年龄差异有显著性(P＜0.01)

表1 两组患者的一般情况(s)

表1 两组患者的一般情况(s)

注:与Ⅰ组比较，*P ＜0.01

组别 性别(男/女)年龄(yr)体质量(kg)手术时间(min)4/4 32±4 68±5 235.2±10.3Ⅱ组 5/3 68±3*Ⅰ组67±6 236.6±11.6

2.2 药代动力学 舒芬太尼在体外循环中的血药浓度与时间衰减曲线符合一室模型，两组间的ke、t1/2、Vc、CL和AUC差异均无统计学意义(P＞0.05)。药代动力学参数见表2。

表2 两组患者体外循环期间药代动力学参数(s)

表2 两组患者体外循环期间药代动力学参数(s)

注:与Ⅰ组比较，*P ＞0.05

组别 Co ke t1/2Vc CL AUCⅠ组 0.307±0.077 0.004±0.001 169.8±35.6 16.960±4.116 0.07±0.01 68.39±8.91 3.718 0.07±0.01 73.46±14.34Ⅱ组 0.279±0.056 0.004±0.001 172.1±20.3 18.461±

3 讨论

舒芬太尼是一种高选择性μ受体激动药，起效迅速，较易透过细胞膜和血脑屏障对中枢神经产生作用［11］。本研究表明，不论是在青年人还是在老年人，体外循环期间舒芬太尼的药代动力学没有显著性差异(P＞0.05)，其代谢的特点也趋于一致，原因可能与低温体外循环和血液稀释以及非搏动性血流灌注有关。由于动脉血流量全部靠人工控制与心脏功能无关，加上低温的原因，可降低患者体外循环期间舒芬太尼的代谢，减少了个体差异带来的影响。

体外循环时血液稀释和血流动力学的剧烈变化，导致血浆白蛋白的降低，游离型舒芬太尼浓度升高。所以，游离型舒芬太尼顺浓度差以扩散的形式透过多种生物膜与生理屏障，进入靶器官发挥作用，体外循环期间舒芬太尼药代动力学特征由常规的三室模型［13，14］变为一室模型清除，尽管年龄不同但其药代动力学特征一致，对临床麻醉与体外循环的管理有重要意义。

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