小剂量强的松治疗慢性重型乙型肝炎效果观察*

汪秀梅，周 言，李 焱，张致膗，孙长宇

郑州大学第一附属医院感染科郑州 450052

#通讯作者，男，1969年10月生，博士，主任医师，研究方向:病毒性肝炎的发病机制及治疗，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

小剂量强的松治疗慢性重型乙型肝炎效果观察*

汪秀梅，周 言，李 焱，张致膗，孙长宇#

郑州大学第一附属医院感染科郑州 450052

#通讯作者，男，1969年10月生，博士，主任医师，研究方向:病毒性肝炎的发病机制及治疗，E-mail:scy691014@yahoo.com.cn

慢性重型乙型肝炎;肝功能衰竭;强的松

目的:观察小剂量强的松在慢性重型乙型肝炎中的应用效果。方法:将40例慢性重型乙型肝炎患者分为治疗组(20例)和对照组(20例)，2组均给予常规保肝、抗病毒及对症支持治疗。在此基础上治疗组给予强的松，对照组给予安慰剂，初始剂量20 mg/d，后每2周减量5 mg，直至停药。观察治疗前及治疗后第2、4、6、8周血清总胆红素、谷丙转氨酶、凝血酶原活动度、乙肝病毒载量及患者不适症状缓解时间。结果:与对照组相比，治疗组总胆红素(F组间=52.743，F时间=1 110.318，P＜0.001)、谷丙转氨酶(F组间=26.898，F时间=927.736，P＜0.001)下降，治疗组的不适症状消失时间缩短，转氨酶复常率提高(χ2=15.000，P＜0.001)，但8周后2组间HBV-DNA及凝血酶原活动度变化差异无统计学意义(P＞0.05)。结论:小剂量强的松的应用可改善慢性重型乙型肝炎患者的早期不适症状，促进黄疸的消退，加速转氨酶的复常，安全性较好，花费少，但不能明显改善患者的凝血功能。

慢性重型乙型肝炎病死率高，无特异性治疗方法，随着抗病毒药物在临床中的广泛应用，其病死率有所下降，但仍然存在很多难以解决的问题。近年来郑州大学第一附属医院感染科在常规抗病毒、保肝、

*国际交流与合作基金资助项目 IHECC-005防治感染、输注血浆、蛋白及其他对症支持治疗的基础上加用强的松治疗慢性重型乙型肝炎［1］，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选择2009年5月至2011年5月在郑州大学第一附属医院感染科住院治疗的慢性重型乙型肝炎患者40例，其中男24例，女16例，年龄24～58岁，均符合《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准。患者均HBsAg阳性＞6个月，伴有乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐等不适症状，经维生素K1治疗1周后仍存在20%≤凝血酶原活动度(PTA)＜40%，血清总胆红素高于正常值上限10倍以上。影像学检查排除阻塞性黄疸(结石、肿瘤等)。患者均无肝性脑病、消化道出血、大量腹水、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎及合并细菌和真菌感染等并发症，无其他类型病毒性肝炎的重叠感染及自身免疫性肝炎等，无损肝药物应用史，并除外其他激素应用禁忌证。在签署知情同意书后将纳入患者用随机数字表法分为治疗组(20例)和对照组(20例)。

1.2 治疗方法 治疗组患者除常规保肝(复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱及还原性谷胱甘肽等)、抗病毒(恩替卡韦片，0.5 mg/d，空腹时服用)及必要的对症支持治疗外，在治疗起点(入院治疗7 d后患者总胆红素下降＜10%或不降反升被纳入该研究，入院时29位患者病程在1周内，11位患者病程1～2周)给予强的松片20 mg(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字:H33021207)，每日清晨顿服，后每2周减药5 mg，8周后停药。对照组患者在常规保肝、抗病毒的基础上给予安慰剂，用法同治疗组。2组患者均给予预防上消化道出血、感染、电解质紊乱及监测血糖水平等处理，以避免出现相关并发症。2组患者均未给予腺苷蛋氨酸及苯巴比妥等有明显退黄作用的药物。

1.3 观察项目及方法 ①症状和体征:记录皮肤及巩膜颜色、乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐、肝区疼痛等不适症状的变化。②评价指标:血清总胆红素、谷丙转氨酶、PTA、HBV-DNA。③在治疗过程中观察患者是否有出血倾向、肝性脑病、腹水、感染等并发症及不良反应。治疗后每周检测肝肾功能、电解质、血常规和PTA，每4周检测HBV-DNA(实时荧光定量PCR法)。采用罗氏(COBAS 800)生化分析仪检测肝功能相关指标。采用上海艾测电子科技有限公司生产的全自动凝血分析仪(A3722425)检测PTA。

1.4 疗效判断 显效:疗程结束后，肝功能正常或接近正常，不适症状基本消失，HBV DNA无升高;有效:疗程结束后，总胆红素下降＞50%，肝功能及临床症状、体征等均有好转，HBV DNA无升高;无效:疗程结束后，总胆红素下降＜50%或不降反升，肝功能及症状体征无明显好转或死亡。以(显效+有效)/总例数×100%来计算总有效率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0进行分析，提前退出观察的患者按最后一次化验结果参与统计分析。应用重复测量数据的方差分析比较2组患者各时间点总胆红素、谷丙转氨酶的变化，应用两独立样本的t检验比较2组治疗前与治疗8周后PTA的变化程度及不适症状消失时间的差异，应用秩和检验比较2组治疗前与治疗8周后HBV-DNA变化程度的差异，应用χ2检验比较2组的疗效，检验水准α= 0.05。

2 结果

2.1 2组患者治疗期间血清总胆红素、谷丙转氨酶比较 见表1、2。

表1 2组患者治疗不同时间血清总胆红素水平比较 μmol·L－1

表22 组患者治疗不同时间血清谷丙转氨酶水平比较 U·L－1

2.2 2组患者治疗前与治疗8周后HBV-DNA、PTA差值比较 见表3。

2.3 2组患者不适症状消失时间比较 见表4。

2.4 疗效比较 8周后治疗组和对照组的总有效率分别为95%(19/20)和85%(17/20)，差异无统计学意义(χ2=0.278，P=0.598)。转氨酶复常率分别为70%(14/20)和15%(2/20)，差异有统计学意义(χ2=15.000，P＜0.001)。

表3 2组患者治前与治疗8周后HBV-DNA、PTA差值比较

表4 2组患者不适症状消失时间及总消失率比较

2.5 不良反应 治疗组1例患者因发生“大疱-表皮松解型药疹”病重出院，2例患者出现胃部不适，加大质子泵抑制剂用量后缓解;对照组1例患者因病危出院。余均未出现上消化道出血、重症细菌感染及真菌感染、高血糖及严重低钾血症等明显不良反应。

3 讨论

慢性重型乙型肝炎为慢性肝病中最严重的一类，病情凶险，发病机制十分复杂［2］。张南等［3］认为血清总胆红素的高低间接反映肝细胞损伤的严重程度，是影响预后的独立因素。因此，抗炎治疗，阻断肝细胞进一步变性、坏死及降低血清胆红素水平是治疗慢性重型乙型肝炎的关键。一直以来肝病专家都在寻求既能控制肝细胞炎症损伤又能促进黄疸消退的治疗方法，许多降黄药物相继应用于临床［4-5］，在一定程度上可促进黄疸的消退，但阻断肝细胞炎性损伤作用较弱且价格昂贵，有些新技术尚不成熟，易导致较多并发症，因此作者探讨了激素在慢性乙型肝炎中的应用。

肾上腺皮质激素有导致重症感染、上消化道出血、诱发电解质异常及糖、脂、蛋白质代谢紊乱等不良反应，其中最为严重的是免疫抑制，可加速病毒复制、加重肝细胞损伤，使其在重型病毒性肝炎中的应用受到极大限制。近年来核苷类似物在临床中的广泛应用，有效地抑制了乙型肝炎病毒的复制［6］，克服了由于病毒复制导致病情加重，所以肾上腺皮质激素在慢性重型乙型肝炎中的抗炎作用再度引起许多专家的关注。肾上腺皮质激素可减轻肝细胞炎症反应、降低免疫损伤、保护肝细胞溶酶体和线粒体［7］、疏通胆道、加速胆汁排泄。与地塞米松相比，强的松为中效肾上腺皮质激素，半衰期为12～36 h，水钠潴留及排钾作用均较小，抗炎及抗过敏作用较强，不良反应较少，在慢性重型乙型肝炎的治疗中有潜在地推广价值。该研究结果提示:肾上腺皮质激素可促进黄疸的消退，加速转氨酶的复常;缩短乏力、纳差、腹胀的消退时间，安全性好，价格低，但对HBV-DNA、PTA及治疗总有效率的改善无明显影响，与文献［8］报道相近。推测小剂量强的松虽然不能逆转已经存在的肝细胞坏死，不能加快肝细胞的生长和凝血因子的产生，但它的抗炎作用抑制了炎症细胞的破坏作用，为肝实质细胞及肝窦内皮细胞的修复重建打下了坚实的基础。

总之，肾上腺皮质激素在慢性重型乙型肝炎中的应用尚无统一定论，对强的松的用量、疗程，病理过程中的药代动力学特点及对疾病预后的影响尚未认识全面，所以，要得到广大学者的一致认可尚需要长期、大样本的临床研究。

［1］Fujiwara K，Yasui S，Okitsu K，et al.The requirement for a sufficient period of corticosteroid treatment in combination with nucleoside analogue for severe acute exacerbation of chronic hepatitis B［J］.J Gastroenterol，2010，45(12): 1255

［2］李华，黎一鸣，戴维.梗阻性黄疸术后肝内胆汁淤积发生机制的实验研究［J］.西安交通大学学报:医学版，2011，32(3):335

［3］张南，王宇明，邓国宏，等.慢性重型肝炎患者的预后因素分析及预后模型的建立［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(10):730

［4］Kumar A，Tripathi A，Jain S.Extracorporeal bioartificial liver for treating acute liver diseases［J］.J Extra Corpor Technol，2011，43(4):195

［5］董明清，郑斌.AR-350阴离子树脂血浆吸附柱治疗重度黄疸的临床应用:附3例报告［J］.吉林大学学报:医学版，2010，31(1):19

［6］Pawlowska M，Halota W.Acute liver failure caused by concurrent autoimmune hepatitis and hepatitis B in a 16-year old girl［J］.World J Hepatol，2010，2(10):392

［7］Wree A，Dechêne A，Herzer K，et al.Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury［J］.Digestion，2011，84(1):54

［8］龚诗.小剂量糖皮质激素治疗早期重症肝炎的疗效观察［J］.中国热带医学，2011，11(3):377

Clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B

WANG Xiumei，ZHOU Yan，LI Yan，ZHANG Zhihao，SUN ChangyuDepartment of Infectious Diseases，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052

chronic severe hepatitis B;hepatargia;prednisone

Aim:To study the clinical efficacy of low-dose prednisone in treatment of chronic severe Hepatitis B.Methods:The enrolled patients accepting low-dose prednisone treatment were allocated into two groups.Patients in the control group

protecting liver，antiviral therapy，and other symptomatic supportive treatment as well as the placebos.Patients in the treatment group received prednisone 20 mg on the basis of control group，then reduce the dose by 5 mg every two weeks，until be stopped.The changes of clinical symptoms of the 2 groups were observed.Before and at the second，fourth，sixth，and eighth week after the therapy，the aminotransferase(ALT)，the serum total bilirubin(TBil)，and the prothrombin activities(PTA)were recorded.Results:After the treatment，compared with the control group，TBil(Fgroup= 52.743，Ftime=1 110.318，P＜0.001)and ALT(Fgroup=26.898，Ftime=927.736，P＜0.001)descended significantly，the clinical symptoms improved，and the normalization rate of ALT increased in the treatment group(χ2=15.000，P＜0.001).But it was not helpful to change the HBV-DNA and PTA level(P＞0.05).Conclusion:Low-dose prednisone is safe and economical，and has a remarkable effect on improving the clinical symptoms of the chronic severe hepatitis B patients with early symptoms，decreasing the level of serum TBil and recovery of ALT，but could not significantly improve patients’blood clotting.

R512.6

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.024

(2011-11-01收稿 责任编辑赵秋民)