早期早产儿促红细胞生成素的动态变化及相关性分析

黄惠娟， 郑铠军， 杨秀芳， 陈敬国， 张汉奎

研究表明，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种相对分子质量为304 00，受缺氧调节的糖蛋白激素［1］。近年来动物及临床实验研究表明EPO对中枢神经系统具有保护作用，可限制围生期脑损伤［2，3］。但是对于早期早产儿EPO动态水平变化，以及与早产儿神经发育迟缓的相关性分析，目前国内的资料不多。本研究通过检测早产儿EPO动态水平变化，探讨其对早产儿神经发育迟缓的临床预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2009－08／2010－07在中山大学附属中山医院产科出生并转新生儿科的胎龄＜35周、体质量＜2 500g的早产儿193例作为研究对象，其中体质量＜1 500g的早产儿26例，放弃治疗及死亡7例，19例作为极低体质量组，其胎龄（30.2±1.5）周，体质量（1 228.2±198.5）g；体质量1 500～2 500g的早产儿167例，采用随机数字表法抽取17例为低体质量组，其胎龄（33.4±1.2）周，体质量（1 997.6±308.5）g。36例早产儿根据发育商程度分为3组，正常组21例，轻度异常组10例，迟缓组5例。

1.2 纳入标准 （1）胎龄＜35周，体质量＜2 500g的早产儿；（2）家属知情同意。

1.3 排除标准 合并膈疝、严重畸形、严重宫内感染者。

1.4 发育商程度 纠正胎龄12个月用Gesell量表由专人测定发育商。＞85分为正常，70～85分为轻度异常，＜70分为迟缓。

1.5 检测方法 抽取脐血2mL，然后于出生7、14d抽取桡动脉血2mL。将所取血样置于含有2%乙二胺四乙酸0.2mL的抗凝管中，3 000r／min离心15min，置于－20℃冰箱贮存待用。用ELISA法测定血浆EPO水平。由武汉中美科技有限公司提供人红细胞生成素酶联免疫吸附测定试剂盒。实验操作过程严格按照说明书指示进行。

1.6 观察指标 脐血、出生7、14d的EPO水平。

1.7 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计量资料用珚±s表示，脐血EPO水平与多因素关系采用多元线性回归分析；不同日龄、不同组别EPO比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD－t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早产儿脐血EPO水平与胎龄、出生体质量、出生时血红蛋白、出生时红细胞计数的关系 见表1。表1可见，采用多元回归分析法脐血EPO水平与出生体质量、胎龄、出生时血红蛋白、出生时红细胞计数无明显相关关系。

表1 早产儿脐血EPO水平与胎龄、出生体质量、出生时血红蛋白、出生时红细胞计数关系

2.2 不同体质量的早产儿EPO水平变化 见表2。

表2 不同体质量的早产儿EPO水平变化（珚±s，μg／L）

表2 不同体质量的早产儿EPO水平变化（珚±s，μg／L）

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表2可见，两组不同体质量早产儿脐血、出生7、14dEPO水平变化不大，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不同发育商程度早产儿EPO水平比较 见表3。

表3 不同发育商程度早产儿EPO水平比较（珚±s，μg／L）

表3 不同发育商程度早产儿EPO水平比较（珚±s，μg／L）

注：与迟缓组比较，at＝2.67，P＜0.05；bt＝2.87，P＜0.01；ct＝2.85，P＜0.01。

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表3可见，3组早产儿脐血EPO水平变化差异无统计学意义（P＞0.05）；出生7d和14dEPO水平差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，出生7d迟缓组EPO水平明显高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.01），但与轻度异常组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。出生14d迟缓组EPO水平均明显高于正常组和轻度异常组，差异有统计学意义（P＜0.05，0.01）。出生7d和14d轻度异常组与正常组EPO水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

EPO是一种含唾液酸的受缺氧调节的酸性糖蛋白，由165个氨基酸组成。EPO来源于肾脏及胚胎肝，成人EPO主要来源于肾脏，胎儿及新生儿主要来源于肝脏。正常情况下血清EPO水平与红细胞压积或血红蛋白呈负对数线性关系，而早产儿、极低出生体重儿EPO上升与红细胞压积或血红蛋白下降的相关性很差，其原因是早产儿肝脏对缺氧的敏感性差，不如肾脏敏感［4，5］。本研究的早产儿脐血EPO水平与胎龄、出生体质量、出生时血红蛋白、出生时红细胞计数无明显直线相关关系，与文献［4］相符。

EPO的合成释放受多种因素调控，其中组织缺氧是剌激EPO的主要因素。有文献指出脐血EPO能较准确反映胎儿的慢性缺氧，是围产期危险因素的可靠、灵敏的指标［6］。而本研究的正常组、轻度异常组和迟缓组的早产儿脐血EPO水平差异无统计学意义（P＞0.05），可能是本研究的轻度异常组和迟缓组早产儿神经发育迟缓的原因不是胎儿慢性缺氧，脐血EPO水平在预测早产儿神经发育迟缓方面未见其有相关性。本研究迟缓组出生7d和14d的EPO水平持续升高，而轻度异常组和正常组出生14d的EPO水平差异无统计学意义（P＞0.05）。EPO水平持续升高，可能提示早产儿存在慢性缺氧，在神经系统损伤情况下，缺氧激活诱导因子1使星形胶质细胞促红细胞生成素受体增多，EPO生成增加，以旁分泌形式发挥神经营养、保护作用［7］。徐发林等［8］对63例足月窒息新生儿研究示出生5d内血清EPO动态变化不明显，脑脊液与血液浓度变化规律相似，窒息后血清、脑脊液中EPO水平增高，与自身神经保护作用有关。但合并重度缺氧缺血性脑病（hypoxic－ischemic encephalopathy，HIE）组低于中度HIE组的测定值。本研究的早产儿神经发育迟缓组血浆EPO水平持续升高与其不相符。由于EPO测定的时间不同，重度HIE与中度HIE预后与本研究的迟缓组及轻度异常组不一定相同，故结果不同，这需要进一步行较大规模病例双盲对照研究。

最近的研究证实，EPO在体内和体外的多种神经细胞损伤模型中都有保护作用［9，10］。康文清等［11］对53例HIE患儿进行随机双盲对照临床研究，结论是重组人红细胞生成素能促进HIE患儿神经功能的早期恢复。但是国外也有不同的研究结果。Ohls等［12］对172例新生儿进行随访，发现EPO治疗组和对照组在纠正胎龄18～24个月时神经发育和体格测量参数无明显差别。虽然目前众多的研究资料均表明EPO有可能明显改善脑损伤新生儿的神经系统预后，但是EPO对神经保护和营养机制目前尚未阐明，对于应用EPO的时间窗、剂量、疗程及远期预后，目前仍缺乏多中心、双盲的对照研究，也缺乏早产儿后期EPO动态水平观察研究。

［1］Eckardt KU，Kurtz A.Regulation of erythropoietin production［J］.Eur J Clin Invest，2005，35Suppl 3：13－19.

［2］原相丽，刘珂，毛兴爱.促红细胞生成素对大鼠脑缺血再灌注神经元凋亡、bcl－2和bax表达的影响［J］.新乡医学院学报，2007，24（1）：44－46.

［3］许春花，金正勇，池永学.促红细胞生成素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用［J］.中国妇幼保健，2008，23（2）：254－255.

［4］王立玲，杨波.促红细胞生成素在早产儿贫血和脑保护方面的研究进展［J］.实用儿科临床杂志，2008，23（2）：152－154.

［5］Garcia MG，Hutson AD，Christensen RD.Effect of recombinant erttgripiuetub on“late”transfusions in the neonatal intensive care unit：a meta－analysis［J］.J Perinatol，2002，22（2）：108－111.

［6］严争，林敦彬，康强，等.促红细胞生成素、内皮素做为围生儿危险因素标志的研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2009，30（7）：781－782.

［7］贺建勋，魏洪涛.促红细胞生成素与神经系统损伤［J］.临床荟萃，2011，26（1）：87－89.

［8］徐发林，朱长连，程秀永，等.新生儿窒息后血清与脑脊液促红细胞生成素检测［J］.郑州大学学报：医学版，2005，40（3）：448－450.

［9］Arishima Y，Setoguchi T，Yamaura I，et al.Preventive effect of erythropoietin on spinal cord cell apoptosis following acute traumatic injury in rats［J］.Spine（Phila Pa 1976），2006，31（21）：2432－2438.

［10］Juul SE，McPherson RJ，Farrell FX，et al.Erythrpoietin concentration in cerebrosp inal fluid of nonhuman primates and fetal sheep following high－dose recombinant erythropoietin［J］.Biol Neonate，2004，85（2）：138－144.

［11］康文清，朱长连，熊虹，等.重组人促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（2）：86－87.

［12］Ohls RK，Ehrenkranz RA，Das A，et al.Neurodevelopmental outcome and growth at 18to 22months＇corrected age in extremely low birth weight Infants treated with early erythropoietin and Iron［J］.Pediatrics，2004，114（5）：1287－1291.