沙利度胺联用抗风湿药物对合并慢性乙型肝炎的类风湿关节炎疗效的观察

邢晓燕 鞠贞会 孙书乾

（山东省荣成市人民医院，山东 荣成 264300）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、系统性自身免疫病，临床上常用的抗风湿药物大多存在不同程度的肝脏受损，甲氨蝶呤、来氟米特、糖皮质激素、生物制剂等尚存在引起乙型肝炎病毒复制的危险，限制了上述制剂对患有慢性乙型肝炎的类风湿性关节炎患者的常规使用，自2007年7月始，我们对上述患者试用沙利度胺（Thd）联合柳氮磺吡啶（SASP）、硫酸羟氯喹（HCQ）口服，观察其治疗效果及对肝功能、乙型肝炎病毒脱氧核糖（HBV-DNA）载量的影响，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

我院2007年7月至2011年6月，选择门诊及住院的患者44例，诊断均符合1987年美国风湿病协会制定的类风湿性关节炎诊断标准和2000年第十次全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的肝炎诊断标准，肝炎按分级标准，都为轻度肝炎，同时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）定量均小于1.0×104copyes/mL。按随机数字表法分为两组，对照组22例，其中男5例，女17例，年龄24～49岁，平均（36.60±7.54）岁，病程5个月～1年；联用组22例，其中男6例，女16例，年龄23～51岁，平均（36.61±7.72）岁，病程6个月～1年，两组患者既往除接受非甾体消炎药物治疗外，未接受任何其他的抗风湿药物。两组患者在年龄、性别、病程及肝脏指标等方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者症状、体征及实验室比较

1.2 治疗方法

两组患者均不应用保肝药和抗病毒药物，给予双氯芬酸钠25mg tid口服，当症状好转后，根据病情逐渐减量。对照组给予柳氮磺吡啶（上海三维制药有限公司），初始剂量每日500mg，按每周500mg递增，达到2.0/日，分2次服用；硫酸羟氯喹（上海中西药业）每次200mg，每日2次。联用组除按上述方法服药外，另给予沙利度胺（江苏常州制药厂）第一周，每日50mg，晚睡前服用，以后，每周增加50mg，达到150mg/日为维持量。两组患者均服药12个月。

1.3 观察指标

治疗前3个月，每月复诊1次，记录关节肿胀指数、压痛指数、晨僵时间、C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血常规、肝肾功及HBV-DNA定量、以后每3个月复诊一次；半年进行一次眼科检查（视力、辨色力、眼底等），观察和记录各位患者的不良反应；治疗开始前，对患者进行1次视觉对照评分，治疗结束后再进行1视觉对照评分。将以上各观察指标结合患者自我视觉对照评分，计算28个关节疾病活动性评分（DAS28）。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS10.0软件统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用组间比较的t检验。P＜0.05表示差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 在治疗12个月后，联用组关节肿胀指数、压痛指数、晨僵时间，血沉、C-反应蛋白、DAS28评分等指标方面与对照组比较P＜0.05，差异有统计学意义；血谷丙转氨酶和总胆红素（TBil）与对照组比较P＜0.01，意义有统计学意义；HBV-DNA定量比较P＞0.05，差异无统计学意义。

2.2 不良反应

对照组3例，其中白细胞减少1例，给予维生素B4及鲨肝醇口服后1周后正常，继续实验过程；转氨酶升高大于正常3倍及HBV-DNA定量大于1.0×104copies/mL各1例，加用抗病毒及保肝等治疗后退出实验；联用组出现不良反应4例，便秘2例，服用复方芦荟胶囊后好转；手足麻木2例，停用沙利度胺后退出实验，不良反应差异无统计学意义。见表1。

3 讨 论

RA的主要病理改变是慢性滑膜炎和血管翳的形成，其中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）相互作用相互影响，共同参入炎症的发展和血管翳的形成[1]。在乙型肝炎的发病机制中，病毒感染激发细胞免疫反应所产生TNF-α等炎性细胞因子，是造成肝细胞损伤的主要因素[2]，在肝细胞损伤中起重要作用[3]。可见，类风湿关节炎和慢性肝病在发作机理方面有相关之处。

据以上分析，如果某种药物是通过抑制TNF-α的机制来发挥抗类风湿效应的，那也必将具有抑制TNF-α对肝细胞造成的损伤的效应。

沙利度胺是谷氨酸的衍生物，它通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）在单核细胞和巨噬细胞的生成达到抗炎的效果，近年研究发现沙利度胺主要通过抑制与新生血管生成和生长有关的细胞活动和迁移来抑制血管的生成[4]，从而阻断炎症的发展，Gutierrey-Romlriguez等[5]曾对17例严重的难治性RA患者应用沙利度胺治疗，其中2例第一周停止治疗，7例完全缓解、5例获部分缓解。此外，沙利度胺口服后无明显的肝脏代谢，主要的清除途径是非酶的水解作用，由于其抑制肿瘤坏死因子等的生成，对乙型肝炎有潜在的治疗作用，国内学者[6-7]曾使用沙利度胺治疗慢性肝炎有明显疗效。所以沙利度胺既适用于类风湿关节炎的治疗，又适用于慢性乙型肝炎的治疗，当慢性乙型肝炎活动期的患者诊断出同时患有类风湿关节炎时，加用沙利度胺治疗，从理论上是可行的。

柳氮磺吡啶是一种由5-氨基水杨酸和磺胺吡啶通过偶氮键结合而成的化合物，具有抗炎及抑制免疫作用；抗疟药是治疗自身免疫性疾病的常用物，它通过阻断抗原巨噬细胞的产生及T淋巴细胞的活性而产生临床疗上效[8]；其代谢产物对肝脏影响小，美国风湿病学会2008年类风湿性关节炎治疗指南中把上述两种药物，列为类风湿关节炎治疗的基本用药，尤其在合并慢性乙型肝炎患者中推荐使用[9]。

我们对合并轻度慢性乙型肝炎的类风湿关节炎患者，在上述推荐药物治疗的基础上联用沙利度胺，患者耐受性好，关节肿胀指数、关节压痛指数、DAS评分等方面较对照组明显改善，联用后，血谷丙转氨酶和总胆红素下降明显，且不引起乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸复制，因此我们认为沙利度胺联合柳氮磺吡啶、硫酸羟氯喹治疗合并慢性乙型肝炎的类风湿关节炎是一种有效、安全的治疗方案，尤其是轻度慢性乙型肝炎合并类风湿关节炎时，不需要加用抗乙型肝炎病毒药物和保肝药物，患者的肝功能显示出不同程度的改善，设想，所有慢性活动性肝炎合并类风湿关节炎的患者，沙利度胺、柳氮磺吡啶、硫酸羟氯喹联合用药不失为一种有效的药物组合选择。

目前类风湿关节炎尚没有根治的办法，只能靠长期服药来延缓病情进展，减轻患者痛苦，与此类似的是乙型病毒性肝炎也难以根治，但是，可通过密切观察、生活调适、等保持长期稳定的低病毒复制水平，以阻止其急性发作。按我国慢性乙型肝炎防治指南，当轻型肝炎，HBV-DNA复制水平＜1×104copies时，不考虑用抗病毒药物和保肝药物，据此，我们认为，当类风湿关节炎合并轻症慢性乙型肝炎的患者，在加强观察的同时可考虑将沙利度胺、柳氮磺吡啶、羟氯喹联用，不需要加用保肝药和抗乙型肝炎病毒药物，就能达到理想的治疗效果。

[1]李芳,姚建华,张凤肖,等.类风湿关节炎还远着血清血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子的检测及其临床意义[J].临床荟萃,2007,22(18):1332-1333.

[2]罗端德.传染病讲座[M].北京:人民卫生出版社,2002:12-21.

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[5]Gutirrez-Rodriguez O,Starusta-Racal P,Gutierrez-Montes O.Treatment of refractory rheumatoid arthritis-the thalidomide experience[J]J Rheumatol,1999,16(2):158-63.

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[9]张卓莉.简析美国风湿病学会2008年类风湿性关节炎治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2008,12(9):651-653.