伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病期间谷浓度与疗效的关系

刘晓蕾，姚海英，刘永建，蔡 怡，梁嘉妮，梁珊妮

（1.河北省保定市第一中心医院 血液内科，河北 保定， 071000；2.河北省保定市第二医院 核医学科，河北保定， 071000；3.河北大学附属医院 重症医学科，河北 保定， 071000）

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是血液科常见的一种造血干细胞恶性克隆性疾病，恶性程度高，严重威胁患者的生命健康。伊马替尼（imatinib，IM）由于能特异性抑制bcr/abl酪氨酸激酶，已被列为CML的一线治疗药物。本文通过对43例正规服用IM治疗的CML患者进行回顾性分析，旨在探讨IM血浆谷浓度与疗效的关系。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年5月～2011年6月本院收治的43例正规服用伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者作为研究对象，经血象、骨髓象、临床表现、细胞遗传学及BCR-ABL融合基因检查，均符合国内统一的CML诊断与分期标准。其中，男27例，女16例，年龄 23～76岁，平均（41.2±2.3）岁，本组 43例在行CML诊断时包括：慢性期（CP）38例，加速期（AP）4例，急变期（BP）1例。每日IM口服剂量＜400mg，=400mg，＞400 mg的患者分别为 3例、35例、5例。其中，35例每日IM口服剂量=400mg者根据疗效分为主要分子学缓解（major molecular remission，MMR）、完全细胞遗传学缓解（complete cytogenetic remission，CCR）、部分细胞遗传学缓解（partial cytogenetics remission，PCyR）3组。

1.2 检测方法

所有患者每日均按时按量服药，在每次给药前1 h经肘静脉采集肝素抗凝血3mL，颠倒混匀，离心后取上层血浆置于-20℃环境下保存备用。所有血样标本均采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLCMS/MS法）进行IM血浆谷浓度检测。

1.3 统计学方法

本研究采用SPSS13.0统计软件包进行数据分析，数据用均数±标准差（）表示，采用t检验和单因素方差分析，检验水平以P＜0.05时为差异有显著性。

2 结果

2.1 IM血药浓度与患者一般特征的关系

本组43例患者血浆IM谷浓度为123～3380 ng/mL，平均（1236.2±518.7）ng/mL。单因素方差分析显示：血浆IM谷浓度与服药剂量呈显著正相关（r=0.432，P ＜0.05），与患者年龄、性别、身高、体重和体表面积等一般特征之间则无显著相关。

2.2 血浆IM谷浓度与疗效之间的关系

35例每日IM口服剂量=400mg者根据疗效分为MMR组7例，CCR组19例，PCyR组9例。服用IM后达到 MMR、CCR、PCyR的中位时间分别为4.5、2.9和1.5个月。从附表可知：MMR组患者血浆IM谷浓度显著高于CCR组和PCyR组，组间比较差异有显著性（P＜0.05）；CCR组患者血浆IM谷浓度显著高于PCyR组，组间比较差异亦有显著性（P＜0.05）。

附表 35例患者血浆IM谷浓度与疗效之间的关系（，ng/mL）

附表 35例患者血浆IM谷浓度与疗效之间的关系（，ng/mL）

注：1）与 CCR 组比较，P ＜0.05；2）与 PCyR 组比较，P＜0.05。

组别 n IM谷浓度MMR 7 1628.5±413.01）2）CCR 19 1318.2±352.72）PCyR 9 941.5±319.2

2.3 血浆IM谷浓度与用药时间之间的关系

应用t检验对35例每日IM口服剂量=400mg者不同疗程之间的IM谷浓度作比较，结果显示：不同用药时间之间的IM谷浓度均差异无显著性。

2.4 不良反应

本组共计28例出现恶心、呕吐、腹泻、乏力等不良反应，但程度均较轻，大多数患者可耐受，未调整药物剂量或停药，3例患者表现有肌肉酸痛、7例患者出现转氨酶升高，经护肝等处理，未造成大的影响。

3 讨论

IM是一种脂溶性药物，口服吸收良好，吸收后95%以上与血浆蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）结合，绝对生物利用度为98%，半衰期约为18 h[1]。研究表明，IM口服2周后，即可在体内达到一个稳定的血药浓度[2]，其谷浓度则是指半衰期过程中血药浓度的最低值。CML是一种恶性增殖性疾病，起源于骨髓多能造血，目前已经明确干细胞9号和22号染色体相互易位形成的Ph染色体以及由此产生的bcr/abl融合基因是其特征性遗传学标志，且由其转录翻译的融合蛋白在CML发病初期起到关键作用[3-4]，而IM能特异性抑制bcr/abl酪氨酸激酶。因此，NCCN指南在2008年时已将IM列为CML治疗的一线用药[5]。IRIS（International Randomized Interferon versus STI571）的一项研究显示，使用IM治疗的CML慢性期患者随访7年总生存率可达到86%[6]，而且如果接受治疗的最初3年病情无进展者在之后的时间内极少复发。IRIS的另一项研究则表明，IM血浆浓度的高低与疗效是否能达到MMR或CCR直接相关[7]，而在使用IM治疗后的疗效描述中，与CML患者长期生存密切相关的主要是能否获得MMR或CCR[8]，数据显示，服用IM1年后获得MMR的患者在没有其他严重疾患前提下2年生存率可达100%，CCR者为95%，而未获得CCR者则最低，仅为85%[9]。

本研究中，结果表明血浆IM谷浓度与服药剂量呈显著正相关，与患者年龄、性别、身高、体重和体表面积等一般特征之间则无显著相关，提示在患者能够耐受的前提下，口服剂量的多少是影响血浆IM谷浓度的关键因素，目前推荐的CML慢性期患者服用IM的标准剂量是400mg/d。本组中，对服用标准剂量治疗的35例患者按疗效分组再进行分析，结果显示，MMR组患者血浆IM谷浓度显著高于CCR组和PCyR组，组间比较差异有显著性（P＜0.05）；CCR组患者血浆IM谷浓度显著高于PCyR组，组间比较差异亦有显著性（P＜0.05），提示血浆IM谷浓度高者更易获得MMR及CCR。

综上所述，血浆IM谷浓度与CML患者的疗效密切相关，对该类患者进行IM血药浓度监测可以有效评估患者治疗效果，对临床用药剂量的调整也有一定的指导作用。

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