血清抗幽门螺杆菌IgG抗体、胃蛋白酶原水平与胃癌发病的相关性分析

曹雪源，贾志芳，马洪喜，所 剑，李 洋，姜 晶＊

（吉林大学第一医院1.胃结直肠外科；2.临床流行病学研究中心；3.病理诊断中心，吉林 长春130021）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）在胃癌的发病中起重要作用，检测血清抗Hp IgG抗体对胃癌筛查和早期诊断具有积极意义。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前体，血清PG含量作为胃癌高危人群初筛手段日益受到重视［1］，而近年来国内缺乏Hp感染状况和血清PG含量的相关大规模流行病学调查资料。本研究采用酶联免疫吸附（ELISA）法，对吉林省长春地区人群进行检测，分析了血清抗Hp IgG和PG水平与胃黏膜病变的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续选取2008年10月至2011年2月在吉林大学第一医院胃肠外科进行手术治疗的非贲门部的胃癌患者。所有患者均经过病理诊断确诊，术前均未接受化学治疗和其他治疗。同时选取同时期在吉林大学第一医院健康体检中心体检的健康人群作为对照组（年龄≥35岁）。既往有肿瘤病史者予以排除。本研究经吉林大学第一医院伦理委员会审查批准。征得研究对象的知情同意并签属知情同意书。

1.2 样本采集和血清测定

抽取空腹静脉血4ml，室温静置30min后离心，－80℃保存血清。胃癌组患者均在术前采集样本。检测血清中Hp IgG抗体确定Hp菌的感染状态。分别测定血清胃蛋白酶原I和II的水平。依据国人标准，采用PGI≤82.3μg／L，同时PGI／PGII≤6.05作为萎缩性胃炎的诊断标准［2］。以上检测均用ELISA试剂盒（Biohit公司，芬兰）进行盲法测定。

1.3 统计学方法

对于计量资料，因其不符合正态分布，用中位数（四分位数）描述分布情况，采用Wilcoxon秩和检验比较两组间差异。多个样本率的比较采用卡方检验。采用非条件Logistic回归分析计算胃癌相关因素的OR值及其95%可信区间。以双侧P≦0.05为差异有统计学意义，所有统计分析均采用SPSS 18.0软件。

2 结果

本研究共纳入胃癌患者450例，其中男324例（72.0%），女126例（28.0%），中位年龄61岁（54－70）。45岁以下28例（6.2%），45－65岁241例（53.6%），65岁以上181例（40.2%）；胃癌 TNM分期Ⅰ期64例（14.2%），Ⅱ期182例（40.4%），Ⅲ期145例（32.2%），Ⅳ期59例（13.1%）。对照组1072例，其中男630例（58.8%），女442例（41.2%），中位年龄49岁（45－55）。45岁以下261例（24.3%），45－65岁722例（67.4%），65岁以上89例（8.3%）。胃癌组和对照组相比，男性比例，中高龄者显著高于对照组。

2.1 幽门螺杆菌感染率

胃癌组的Hp感染阳性率明显高于对照组（69.1%vs.52.4%，P＜0.001）。男性稍高于女性，按年龄变化，显示出感染率先升高又降低的趋势。临床病理分期显示：Ⅰ期，Ⅱ期胃癌患者的Hp感染率高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（73.6%vs.63.7%，P＝0.02）（表1）。虽然我们观察到随着分化程度的降低，Hp感染阳性率有升高的趋势，但不同肿瘤分化（高分化50.0%，中分化69.8%，低分化72.9%，P＝0.47），病理类型和肿瘤部位都未见显著差异。同时，在胃癌组和对照组中抗Hp IgG抗体值与性别和年龄无关。

表1 胃癌组和对照组的幽门螺杆菌感染阳性率比较

2.2 血清胃蛋白酶原的水平

胃癌组患者血清中PGI水平与对照组无统计学差异（P＝0.532），PGII的水平明显高于对照组（P＜0.001），同时PGI与PGII的比值明显下降（P＜0.001）（表2）。在对照组，Hp感染阳性者的PGI水平高于 Hp阴性者（中位数：99.0μg／l vs.78.9 μg／l，P＜0.001），但在胃癌组中PG 浓度无统计学差异（93.2μg／l vs.93.6μg／l，P＝0.78）。PGII水平在胃癌组和对照组均显示Hp感染阳性者高于Hp阴性者的倾向（胃癌组：18.4vs.13.3，P＝0.002；对照组：17.1vs.7.5，P＜0.001），PGI／PGII的比值在Hp感染阳性者低于Hp阴性者（胃癌组：5.1vs.6.2，P＝0.01；对照组6.0vs.10.4，P＜0.001）（表3）。采用 PGI≤82.3μg／l，同时 PGI／PGII≤6.05作为萎缩性胃炎的诊断标准［1］，胃癌组中符合萎缩性胃炎诊断者明显高于对照组（145例31.4%vs 111例10.4%，P＜0.001）。同时，在对照组中，Hp感染阳性者被诊断为萎缩性胃炎的比例也明显高于 Hp阴性者（15.0%vs 5.3%，P＜0.001）。进而，在胃癌分期与PG水平的比较中，显示PGI和肿瘤TNM分期相关，与Ⅰ期比较，Ⅱ，Ⅳ期胃癌患者的血清PGI浓度显著降低（表4）。

表2 胃癌组和对照组血清胃蛋白酶原水平的比较

表4 胃癌分期和血清PG水平的比较

2.3 胃癌危险性的多因素回归模型

多因素非条件Logistic回归模型显示，在调整年龄和性别因素后，Hp感染（OR＝2.01，95%CI：1.53－2.64）和萎缩 性胃炎 （OR＝2.76，95%CI：2.00－3.80）是罹患胃癌的独立危险因素。

3 讨论

国际癌症研究机构（IARC）已于1994年将幽门螺杆菌列为胃癌发病的I类致病原［3］。Hp感染与卫生经济状况有关，不同年龄组的感染率不同。Hp感染→慢性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌的病程模式已被普遍接受。在本研究中，胃癌组的总体Hp菌抗体阳性率为69.1%，在青年胃癌患者中Hp感染率达78.6%，明显高于对照组（51.0%）。研究结果显示：与20年前相比，Hp慢性感染依然处于较高水平，在不同年龄段，胃癌组的阳性率均高于对照组，Hp感染与各年龄段胃癌发病显著相关，尤其是青年胃癌。本研究依据国人研究结果，采用PGI≤82.3μg／l同时PGI／PGII≤6.05作为萎缩性胃炎的诊断标准，发现胃癌组诊断为萎缩性胃炎的比例高于对照组，提示Hp菌感染造成萎缩性胃炎，促进了胃癌的发生。

PG作为胃蛋白酶的前体，可分为Ⅰ型和Ⅱ型两种主要类型，均由胃底和胃体的主细胞核颈粘液细胞分泌。PGII也可由胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺产生。既往研究表明，血清中PG水平能够反映胃黏膜功能状态，低血清PG可以作为萎缩性胃炎诊断的血清标志物。轻度胃炎导致循环中的PGI和PGII浓度升高，随着胃炎进展，主细胞被幽门腺取代，形成“假幽门化生”。PGII水平持续升高，同时PGI水平降低，从而使PGI／PGII比值降低［4］。PG的不同水平提示着胃黏膜的不同疾病状态。本研究结果显示，血清中PGI水平在胃癌组和对照组无显著差异，而PGII水平则胃癌组明显高于对照组，导致胃癌组的PGI／PGII的比值明显低于对照组。这与国内孙丽萍等的研究结果一致［5］，本研究结果提示：在国人血清学研究中，与PGI水平相比，PGII可能成为更具潜力的胃癌高危人群筛查标记物［6］。

本研究与日本的研究结果相比，胃黏膜萎缩发生率较低，其原因可能与研究人群不同，其遗传背景和生活背景不同，即使同样Hp感染，也会导致胃黏膜萎缩程度存在差异。另外也可能与使用的ELISA试剂和测定方法不同相关［7］。另外，本研究还发现：随着胃癌的进展，PGI水平随TNM分期逐渐降低，可能与胃黏膜萎缩加重有关，其机制尚不明。总之，血清学实验检测是Hp感染胃炎和胃癌的重要筛查和观测指标之一，其对胃癌早期筛查的作用，仍有待于进一步的大规模前瞻性研究。

［1］张祥宏，黄 飚，王俊灵，等.胃癌高发区居民血清胃蛋白酶原水平与胃黏膜病变的关系［J］.中华肿瘤杂志，2006，28（7）：507.

［2］曹 勤，冉志华，萧树东，等.血清胃蛋白酶原、胃泌素－17和幽门螺杆菌IgG抗体筛查萎缩性胃炎和胃癌［J］.胃肠病学，2006，11（7）：388.

［3］International Agency for Research on Cancer.Schistosomes，liver flukes and Helicobacter polori.In IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.Lyon：IARC Monograph，1994：218.

［4］孙丽萍，宫月华，王 兰，等.辽宁庄河地区居民血清胃蛋白酶原含量检测分析［J］.中华消化杂志，2006，26（10）：649.

［5］胡仁静，严子和，沈洪远，等.血清胃蛋白酶原在胃癌诊断中的价值［J］.中国实验诊断学，2010，14（10）：1650.

［6］He CY，Sun LP，Gong YH，et al.Serum pepsinogen II：a neglected but useful biomarker to differentiate between diseased and normal stomachs.J Gastroenterol Hepatol［J］.2011，26（6）：1039.

［7］Miki K.Gastric cancer screening by combined assay for serum anti－Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels－“ABC method".Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci［J］.2011，87（7）：405.