5-取代吲哚-2-酮的合成*

李占成, 金云舟, 高 博

(1. 同济大学 a. 化学系; b. 生命科学与技术学院,上海 200092)

吲哚-2-酮类衍生物是直接抑制血管内皮细胞的药物，能阻断新生血管内皮细胞DNA复制，抑制微血管的增生，它通过拮抗血管生成因子，能特异性阻断VEGF的生物效应抑制肿瘤内血管新生，发挥高效抗肿瘤作用[1]。

为进一步探讨该类化合物合成方法，本文报道4-取代苯胺依次与水合氯醛及盐酸羟胺反应制得4-取代异亚硝基乙酰苯胺(2a～2e);2在浓硫酸作用下环合制得5-取代靛红(3a～3e);3通过改进的Wolff-Kishner-黄鸣龙反应合成了重要的药物中间体——5-取代吲哚-2-酮(5a～5e);5a通过硝化制得5-硝基吲哚-2-酮(5f);5f被还原制得5-氨基吲哚-2-酮(5g, Scheme 1),总产率高于50%。其结构经1H NMR和MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRR型熔点仪(温度未校正);ARX400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Micmmass ZabSpee型高分辨磁质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

CompabcdeRHMeFClBr

Scheme1

1.2 合成

(1) 2的合成(以2a为例)[2]

在三口瓶中加入水合三氯乙醛22.7 g(138 mmol)的水(500 mL)溶液和无水硫酸钠300 g，搅拌使其完全溶解，加入苯胺(1a) 11.73 g(126 mmol)和浓盐酸5.5 mL的水(30 mL)溶液(产生大量白色沉淀)，滴加盐酸羟胺26 g(375 mmol)的水(100 mL)溶液,滴毕，于100 ℃反应30 min[TLC跟踪,展开剂:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1](产生大量浅黄色固体)。冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色固体2a19.8 g,收率96%, m.p.174 ℃～175 ℃;1H NMRδ: 12.20(s, 1H, NOH), 10.19(s, 1H, NH), 7.69(s, IH, ArH), 7.67(m, 2H, ArH), 7.33(m, 2H, ArH), 7.09(s, 1H, N=CH); ESI(+)-MSm/z: 165.08{[M+H]+}。

用类似方法合成2b～2e,表征数据[8]与Scheme 1期待吻合。

(2)3的合成(以3a为例)[3]

在三口烧瓶中加入98%浓硫酸 84 mL,于60 ℃～70 ℃分批加入2a16 g(97 mmol)(体系渐渐变黑),加毕,于75 ℃反应1 h(TLC跟踪,A=2 ∶1)。冷却至室温，倾入碎冰中(有砖红色固体析出)，抽滤，滤饼用水洗涤后溶解于10%NaOH溶液(160 mL)中，用稀盐酸调节至pH 4(析出沉淀)，抽滤(除去黑色杂质)，滤液用稀盐酸调节至pH 2(有大量固体析出)，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得桔红色固体3a11.72 g,收率82%, m.p.203 ℃～204 ℃;1H NMRδ: 11.04(s, 1H, NH), 7.59(t,J=7.4 Hz, 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.51(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.07(t,J=7.7 Hz, 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.91(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 148.04{[M+H]+}。

用类似方法合成3b～3e,表征数据[8]与Scheme 1期待吻合。

(3) 5-取代靛红-3-腙(4)的合成(以4a为例)[4]

在单口烧瓶中依次加入3a8 g(54 mmol)和无水甲醇110 mL，搅拌均匀得橙色乳液，滴加85%水合肼6.8 mL(135 mmol)(体系先变成红棕色澄清液然后渐渐变为为黄色，并有黄色固体析出)，滴毕，于80 ℃回流反应20 min(TLC跟踪,A=2 ∶1)。冷却至室温，抽滤，滤饼干燥得黄色固体4a7.2 g,收率83%, m.p.217 ℃～219 ℃;1H NMRδ: 10.59(m, 2H, NH2), 9.55(d,J=14.2 Hz, 1H, NH), 7.36(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.15(t,J=7.0 Hz, 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.98(t,J=7.0 Hz, 7.7 Hz, 1H, ArH), 6.86(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 162.11{[M+H]+}。

用类似方法合成4b～4e,表征数据[8]与Scheme 1期待吻合。

(4)5的合成(以5a为例)[5]

在三口瓶中加入无水乙醇64 mL，搅拌下分批加入Na 2.756 g(12 mmol),完全溶解后分批加入4a5.2 g(32 mmol),加毕，于60 ℃～70 ℃下反应2 h～3 h(TLC跟踪,A=1 ∶1)。冷却至室温，抽滤，滤饼置碎冰中，用稀盐酸调节至pH 1(析出浅黄色固体)，过滤，滤饼干燥得浅黄色固体5a2.12 g,收率80%, m.p.124 ℃～126 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.64(s, 1H, NH), 7.13(s, 1H, ArH), 7.11(d,J=6.8 Hz, 1H, ArH), 6.92(t,J=6.8 Hz, 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.83(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 3.45(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 134.07{[M+H]+}。

用类似方法合成5b～5e,表征数据[8]与Scheme 1期待吻合。

于0 ℃在三口瓶中加入浓硫酸10 mL，分批加入5a1.33 g,加毕，滴加3滴浓硫酸与0.8 mL浓硝酸的混合液，滴毕，于0 ℃反应4 h(TLC跟踪,A=1 ∶1)。倒入冰中，析出浅红色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得浅黄色固体5f[6]1.52 g,收率85%, m.p.241 ℃～242 ℃;1H NMRδ: 11.04(s, 1H, NH), 8.13(dd,J=2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.07(s, 1H, ArH), 6.96(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 176.98{[M+H]+}。

在反应瓶中加入5f0.8 g(4.48 mmol)的乙酸乙酯(21.2 mL)溶液和 SnCl2·2H2O 5.04 g(22.4 mmol)，于60 ℃反应5 h(TLC跟踪,A=1 ∶1)(浅白色浑浊液)。用NaOH溶液调节至pH 7～8，加入少量无水硫酸钠，搅拌均匀后抽滤，滤液用稀盐酸调节至pH 1.5，用乙酸乙酯萃取；水相用NaOH溶液调节至pH 7～8，再用乙酸乙酯萃取;合并萃取液，蒸干溶剂得土黄色固体5g[7]0.46 g,收率77%, m.p.214 ℃～215 ℃;1H NMRδ: 9.93(s, 1H, NH), 6.50(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.38(dd,J=1.8 Hz, 8.0 Hz, 1H, ArH), 4.64(s, 2H, NH2), 3.32(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 149.05{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在5a～5e的合成过程中，3的制备十分关键。通过实验发现，若直接将反应后的体系倒入冰水中，虽然会析出大量固体，但其中往往混有很多杂质，若要得到更纯的产物，可以将滤饼直接溶解于10%NaOH溶液中，用盐酸调节pH为弱酸性，抽滤除去杂质，然后再将滤液继续用盐酸调节至强酸性，此时会析出更纯的产品，此方法可以代替各种重结晶的提纯方法，操作也十分简便。

改进的黄鸣龙还原也是一个十分关键的步骤。在后处理时，大部分文献都采取将反应后体系中的乙醇浓缩除去，然后将余物倒入水中调节pH值的方法制得产物，但经过实验发现在合成过程中若采用直接将体系抽滤，乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼倒入水中调节pH至适当值的方法会得到更纯，更多的产品。

在5f的合成过程中，文献[6]方法将硝化试剂混酸[V(浓硫酸) ∶V(浓硝酸)=5 ∶3]滴加到含有原料的浓硫酸体系中，实验发现此方法产生大量副产物；本实验在配制硝化试剂时，只需向浓硝酸中加入3滴～4滴浓硫酸即可，这样不仅可以大大减少副产物，还可提高产率。

总之，通过对合成工艺以及后处理方法的改进，大大提高了5的总收率，且此方法操作简便、原料易得，更适合工业化生产。

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[8]2b: 收率93%, m.p.174 ℃～175 ℃;1H NMRδ: 12.16(s, 1H, OH), 10.10(s, 1H, NH), 7.67(s, 1H, ArH), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.13(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 2.26(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 179.02{[M+H]+}.2c: 收率90%, m.p.159 ℃～161 ℃;1H NMRδ: 12.19(s, 1H, OH), 10.26(s, 1H, NH), 7.71(dd,J=5.0 Hz, 9.2 Hz, 2H, ArH), 7.64(s, 1H, N=CH), 7.18(t,J=8.9 Hz, 9.2 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 183.12{[M+H]+}.2d: 收率95%, m.p.172 ℃～173 ℃;1H NMRδ: 12.23(s, 1H, OH), 10.32(s, 1H, NH), 7.73(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.65(s, 1H, N=CH), 7.39(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 199.02{[M+H]+}.2e: 收率95%, m.p.151 ℃～152 ℃;1H NMRδ: 12.23(s, 1H, OH), 10.31(s, 1H, NH), 7.68(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.65(s, 1H, N=CH), 7.50(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 242.94{[M+H]+}.3b: 收率79%, m.p.185 ℃～187 ℃;1H NMRδ: 10.95(s, 1H, NH), 7.41(dd,J=1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.33(s, 1H, ArH), 6.82(d,J=7.9 Hz, 1H, ArH), 2.26(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 161.16{[M+H]+}.3c: 收率78%, m.p.227 ℃～229 ℃;1H NMRδ: 11.05(s, 1H, NH), 7.46(m, 1H, ArH), 7.42(m, 1H, ArH), 6.92(dd,J=3.9 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 166.08{[M+H]+}.3d: 收率74%, m.p.244 ℃～245 ℃;1H NMRδ: 11.14(s, 1H, NH), 7.62(dd,J=2.2 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.56(d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.93(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 180.03{[M+H]+}.3e: 收率68%, m.p.271 ℃～273 ℃;1H NMRδ: 11.16(s, 1H, NHCO), 7.74(dd,J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.65(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.88(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 225.99{[M+H]+}.4b: 收率76%, m.p.157 ℃～158 ℃;1H NMRδ: 10.55(m, 2H, NH2), 9.49(d,J=14.1 Hz, 1H, NH), 7.18(s, 1H, ArH), 6.96(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 6.75(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 2.27(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 175.19{[M+H]+}.4c: 收率93.8%, m.p.185 ℃～186 ℃;1H NMRδ: 10.67(m, 2H, NH2), 9.80(d,J=14.7 Hz, 1H, NH), 7.15(dd,J=2.6 Hz, 8.5 Hz, ArH), 6.97(ddd,J=2.6 Hz, 8.5 Hz, 9.7 Hz, 1H, ArH), 6.84(dd,J=4.4 Hz, 8.5 Hz, ArH) ; ESI(+)-MSm/z: 180.12{[M+H]+}.4d: 收率82%, m.p.233 ℃～235 ℃;1H NMRδ: 10.71(m, 2H, NH2), 9.86(d,J=14.9 Hz, 1H, NH), 7.33(d,J=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.18(dd,J=2.1 Hz, 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 194.03{[M+H]+}.4e: 收率93%, m.p.165 ℃～166 ℃;1H NMRδ: 10.71(m, 2H, NH2), 9.86(d,J=14.9 Hz, 1H, NH). 7.45(d,J=1.7 Hz, 1H, ArH), 7.30(dd,J=1.7 Hz, 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.83(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 263.96{[M+H]+}.5b: 收率91%, m.p.173 ℃～174 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.33(s, 1H, NH), 7.04(m, 2H, ArH), 6.82(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 3.53(s, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 147.17{[M+H]+}.5c: 收率87%, m.p.130 ℃～131 ℃;1H NMRδ: 10.38(s, 1H, NH), 7.11(dd,J=2.7 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArH), 99(ddd,J=2.7 Hz, 8.5 Hz, 9.8 Hz, 1H, ArH), 6.78(m, 1H, rH), 3.50(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 152.06{[M+H]+}.5d: 收率86%, m.p.195 ℃～197 ℃;1H NMRδ: 10.48(s, 1H, NH), 7.26(s, 1H, ArH), 7.21(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 6.8(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 3.50(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 166.04{[M+H]+}.5e: 收率76%, m.p.219 ℃～221 ℃;1H NMRδ: 10.80(s, 1H, NH), 7.68(d,J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.24(dd,J=1.8 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 6.85(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH), 3.39(s, 1H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 236.00{[M+H]+}.