大量制备4-苄氧基-2-羟基苯甲醛的新方法*

潘成学, 董见生, 苏桂发

(广西师范大学 药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室培育基地,广西 桂林 541004)

4-苄氧基-2-羟基苯甲醛(1)是一个重要的有机合成中间体，广泛用于药物分子及天然产物的合成[1～6]，目前基本上由溴苄或氯苄对2,4-二羟基苯甲醛的选择性单保护制备[7～9]。虽然这一方法步骤少，但由于2,4-二羟基苯甲醛的价格较贵,加上反应产率较低、纯化困难，大量制备1存在许多困难。专利[10]方法以2,4-二羟基苯甲酸甲酯为原料，通过选择性羟基保护、酯基还原成苄醇、活性二氧化锰氧化羟甲基成醛基三步法制备1，但无产率数据。

Scheme1

本文以价格低廉的间苯二酚为原料，采用羟基的苄基保护、Vilsmeier 反应及选择性去保护三步反应的新方法合成了1(Scheme 1)，总产率52%,其结构经1H NMR和13C NMR确认。

本方法每一步反应的投料都可以在10 g以上，整条路线全部采用重结晶纯化，非常适于大量制备1，而且在实施本合成方法时，还可以获得2,4-二苄氧基苯甲醛(3)这一重要的合成中间体。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度未校正);Bruker Avance 500型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。丙酮在使用前用无水碳酸钾浸泡24 h，乙腈和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在使用前用无水硫酸镁浸泡24 h以上；三氯氧磷使用前重蒸。

1.2 合成

(1) 间二苄氧基苯(2)的合成

在反应瓶中加入间苯二酚16.5 g(150 mmol)的丙酮(450 mL)溶液，搅拌下分批加入无水碳酸钾45.0 g(330 mmol), N2保护下加热至回流，缓慢滴加溴苄38.0 mL(320 mmol),滴毕，回流反应36 h。蒸馏回收大部分丙酮，稍微冷却后加水约400 mL，置冰箱冷藏室中，待浮在上层的产物结块后取出，用50%甲醇重结晶得白色晶体2。或在蒸馏回收丙酮后直接用乙酸乙酯(300 mL)萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用50%甲醇重结晶得白色晶体2 37.3 g，产率86%, m.p.71 ℃～72 ℃;1H NMRδ: 7.14～7.39(m, 11H, ArH), 6.55～6.62(m, 3H, ArH), 4.96(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 160.15, 137.06, 130.02, 128.65(3C), 128.02(2C), 127.58(3C), 107.50(3C), 102.37, 70.09, 70.09。

(2)3的合成

在反应瓶中加入2 14.5 g(50 mmol)的无水DMF(30 mL)溶液，冰水浴冷却，搅拌下滴加三氯氧磷8.8 mL(100 mmol)，滴毕，于80 ℃(油浴)反应1.5 h；冰水浴冷却，小心地分批加碎冰20 g～30 g，水约200 mL，再于60 ℃(油浴)反应30 min。静置2 h～3 h,过滤，滤饼用无水甲醇重结晶得白色晶体312.7 g, 产率80%, m.p.88 ℃～89 ℃;1H NMRδ: 10.37(s, 1H, CHO), 7.79(d,J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.29～7.36(m, 10H, ArH), 6.55～6.57(m, 2H, ArH), 5.01(s, 2H, CH2), 5.04(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 188.03, 165.16, 162.67, 135.89, 130.36, 128.66, 128.27, 128.20, 127.49, 127.21, 119.38, 107.01, 99.98, 70.27。

(3)1的合成

在反应瓶中加入3 12.7 g(40 mmol)的乙腈(150 mL)溶液和无水NaI 12.0 g(80 mmol),搅拌下分5批加入无水三氯化铝8.5 g～11.0 g(60 mmol～80 mmol)(间隔3 min～4 min)，加毕，于室温反应5 h～6 h。小心分批加冰30 g和水50 mL，搅拌10 min～20 min，加乙酸乙酯50 mL，分液，水层用乙酸乙酯(100 mL)萃取,合并有机层，依次用饱和食盐水(100 mL), 10%亚硫酸氢钠溶液(3×50 mL), 饱和食盐水(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用混合溶剂[V(石油醚) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1]重结晶得浅黄色固体16.8 g,产率75%, m.p.75 ℃～76 ℃;1H NMRδ: 11.50(s, 1H, CHO), 9.59(s, 1H, OH), 7.29～7.35(m, 6H, ArH), 6.44～6.55(m, 2H, ArH), 4.98(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 194.29, 165.69, 164.25, 135.60, 135.21, 128.58(2C), 128.23, 127.42(2C), 115.20, 108.66, 101.52, 70.15。

2 结果与讨论

3和1是目前我们在研究GlyceollinⅠ类似物的合成时需要大量使用的两个原料。我们最初以间苯二酚为原料，经Vilsmeier反应合成2,4-二羟基苯甲醛，然后再进行羟基的全保护或选择性单保护来分别合成3和1的路线，但从间苯二酚经Vilsmeier反应制备2,4-二羟基苯甲醛的产率很低；我们重复文献[11]方法进行过很多次尝试，但产率远低于文献报道的80%，只有25%～30%；改用进口的三氯氧磷、DMF和色谱纯的乙腈为原料，产率也未见明显提高。最后我们先将间苯二酚转化成双苄醚，然后借鉴文献[12]方法(1-苄氧基-3,4-二甲氧基苯经Vilsmeier反应合成芳醛)，经过多次探索和优化，终于以满意的产率制得3。

由3到1的转化我们也做了许多尝试，三氯化铝用量1.5 eq.～3.0 eq.对反应结果几乎没什么影响，但在反应过程中必须严格无水。3的醛基邻位的苄醚可以选择性地发生脱除的原因推测存在如Chart 1所示的过渡态：醛基的存在有利于将路易斯酸导向其邻位的苄氧基，醛基邻位苄氧基上的氧原子与路易斯酸的作用，增强了苄位碳原子的亲电性，利于与碘离子发生SN2反应而脱去邻位的苄基。

3→1的过渡态

Chart1

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