临床药师对1例伏立康唑致肝损害的脑血管病患者的药学监护

阎维维，张永莉（天津市环湖医院药剂科，天津 300060）

临床药师对1例伏立康唑致肝损害的脑血管病患者的药学监护

阎维维＊，张永莉（天津市环湖医院药剂科，天津 300060）

目的：通过干预药物治疗方案，探讨临床药师在药物治疗中的作用。方法：就发生的1例药源性肝损害的诊治及用药方案，排查可能引起急性肝损害的药物，向医师建议停用伏立康唑并给予保肝药。结果：医师采纳临床药师建议，患者停用该药并进行保肝治疗后，肝酶恢复正常。结论：临床药师参与临床药学工作，及时对患者进行药学监护，能有效减少药品不良反应的发生，促进疾病转归。

急性肝损害；伏立康唑；临床药师；药学监护

伏立康唑为新型的三唑类抗真菌药，主要用于治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染（包括克鲁斯念珠菌）以及由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。国内文献分析表明其不良反应发生率约为30%，其中肝损害约占20%[1]。作为临床药师，笔者参与了重症监护病房（ICU）中1例老年患者使用伏立康唑致急性肝损害的治疗过程，适时提出干预意见并参与给药方案制订等药学监护措施，从而使药物性肝损害得到相应处理，避免了进一步损害。表明有效的药学监护能为ICU患者制订个体化的用药方案，协助医师提高药物治疗的安全性和有效性，改善预后，提高患者的生存质量和降低病死率，现报道如下。

1 病例基本情况

患者，男性，65岁，入院前无明显诱因突发晕厥，数分钟后清醒，晕厥时无恶心、呕吐，无四肢抽搐，磁共振成像（MRI）示前颅窝底占位，为求进一步治疗，入我院治疗。既往高血压病史5年，具体服药不详，否认糖尿病、冠心病及肝病病史，无药物过敏史。

入院查体：心率6次/min，血压163/85mmHg（1mmHg＝133.322Pa），体温37℃，呼吸19次/min。患者神志清楚，言语流畅，双侧瞳孔等大等圆，D＝2mm，光反射（+），双眼活动自如，未见眼震，双侧鼻唇沟对称，口角不偏，伸舌居中，听力正常，四肢肌力5级，肌张力正常，病理征（－），感觉共济未见异常。

实验室检查：血常规：红细胞（RBC）4.01×1012·L－1，血红蛋白130g·L－1，白细胞（WBC）7.42×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）65.4%，淋巴细胞百分比（L%）29%；血生化：天冬氨酸氨基转移酶（AST）12U·L－1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）8U·L－1，总蛋白67.6g·L－1，白蛋白37.8g·L－1。入院诊断：（1）前颅窝底占位；（2）高血压；（3）肺部感染。

患者于5月19日入院，5月24日全麻下行开颅探查术，次日患者血氧饱和度低，呼吸浅而快，胸CT示双肺斑片阴影，转入ICU继续治疗，予机械通气、抗感染、补液、营养及对症支持治疗。6月5日WBC 16.11×109·L－1，体温38.3℃，依据患者的痰培养回报应用美罗培南抗感染治疗。6月17日后患者体温下降，WBC 7.35×109·L－1，继续抗感染治疗。6月27日患者WBC 21.92×109·L－1，双肺呼吸音粗，双下肺湿音；胸CT示双肺出现结节状阴影伴空洞，考虑霉菌性炎症；1，3-β-D葡聚糖为44.24pg·mL－1，因此考虑患者肺炎，不除外曲霉菌感染，经验性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。

2 用药方案的调整和药学监护

2.1 药学监护点1：停用伏立康唑

患者于6月20日检测ALT 34U·L－1，AST 29U·L－1。治疗1个月后胸CT示双肺霉菌性炎症好转，但患者肝酶升高接近正常值10倍。临床药师对其中可能造成肝损害的药物进行分析，排查可能引起急性肝损害的药物，7月28日向医师建议停用伏立康唑，经治医师采纳药师建议，停用伏立康唑，继续支持对症治疗。8月16日，患者ALT 24U·L－1，AST 12U·L－1。 患者服药前后ALT和AST变化情况见表1。

表1 患者服用伏立康唑前后ALT和AST变化情况Tab 1 Levels ofALT andAST of patients after taking fluconazole

2.2 药学监护点2：保肝药物的选择

本例患者老年体弱，病情较重，在转入ICU抗感染治疗20余日后出现真菌感染，遂给予伏立康唑静脉滴注。患者应用1周，肝酶出现上升趋势，但感染症状有所好转，白细胞逐渐下降，临床药师制订给药方案，建议给予患者保肝药硫普罗宁。动物实验表明硫普罗宁对急性肝损伤模型中血清AST、ALT升高有降低作用，对慢性肝损伤模型引起的甘油三酯的蓄积有抑制作用；可以促进肝糖原合成，抑制胆固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。调整用药后临床药师全程监护，避免应用主要经肝代谢或可导致肝损害的药物。治疗1个月后患者肝酶进行性升高，临床药师建议医师依据患者临床症状调换药物或更改剂量。2周后该患者肝酶恢复至正常值。

2.3 药学监护点3：抑酸剂的选择及用量调整

患者肺部感染引起应激性溃疡，给予抑酸剂奥美拉唑注射液40mg，ivgtt，bid对症治疗。临床药师依据《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》，考虑初始治疗方案用药量不足。调整后治疗方案为 80mg，ivgtt，负荷剂量后8mg·h－1静脉泵入，72h后上消化道出血稳定，改为40mg，ivgtt。随着患者肺部感染再次加重，考虑霉菌性炎症，不除外曲霉菌感染，经验性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。但奥美拉唑主要作用于肝细胞色素P450酶系CYP2C19和CYP3A4，也是该酶抑制剂；同时伏立康唑既是该酶底物又是抑制剂，二者可能发生相互作用，将奥美拉唑更换为泮托拉唑，泮托拉唑对肝细胞色素P450酶系亲和力低，药物相互作用较少。

2.4 药学监护点4：醒脑静注射液可能引发不良反应的防治

患者转入ICU后，感染加重，出现神志不清，给予醒脑静30mL，ivgtt，qd，起醒脑开窍作用。该药为纯中药制剂，所含成分较为复杂。查阅文献[2]，该药的不良反应以变态反应较为常见。其处方组成为麝香、栀子、郁金、冰片，处方中的中药大分子的蛋白质、脂肪酸等物质可作为抗原物质进入体内刺激免疫系统而导致变态反应，严重者可能发生过敏性休克。醒脑静注射液说明书规定的剂量为10～20mL/次，用5%～10%葡萄糖250～500mL稀释后使用静脉滴注。该病例使用30mL药物溶于250mL溶媒中，剂量偏大，药物浓度偏高，可能诱发不良反应，因此药师建议将剂量调整为20mL，同时密切观察输注过程中可能出现的不良反应。

2.5 药学监护点5：患者水电解质的平衡

患者入院血生化示：钾2.7mmol·L－1，钠130mmol·L－1，血钾、血钠偏低，给予患者氯化钾1.5g，ivgtt，qd和枸橼酸钾2.92g，po，bid补钾，食盐1g，po，tid补钠对症处理，继续检测电解质。经积极治疗，患者血钾、血钠达正常值。在脑血管病治疗中，不仅要注意疾病本身的治疗，还要注意电解质紊乱的治疗，对病情及时分析，选择有效的治疗方案。低钠血症补钠应根据低钠血症的严重程度和患者静脉输注耐受力而定，单独或联合静脉输注等渗盐水或高渗盐水及口服钠盐水，在纠正低钠血症时，应避免血钠提升过快而导致脑桥中央髓鞘溶解症（Central pontine myelinolysis，CPM）[3]。低钾血症补钾常用钾盐有KCl、K3PO4、KHCO3及枸橼酸钾。中枢性疾病导致电解质紊乱，经一般补充电解质效果不佳时，可应用激素，但应逐渐减停，不可突然停药。

3 论

ICU患者是侵袭性真菌感染（Invasive fungal infections，IFI）的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8%～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%[4]。尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高。IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学4部分组成。危险因素包括老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。临床特征存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据，如侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征（Halo sign）、新月形空气征（Air-crescent sign）、实变区域内出现空腔等[5]。次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征，如近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿音等）；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。微生物学检查包括血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D-葡聚糖（G 试验）检测[6，7]。

目前临床上抗真菌药物主要有三唑类（如伊曲康唑）、多烯类（如两性霉素B）和棘白菌类（如卡泊芬净），但其毒副作用大，限制了其在临床的应用[8]。伏立康唑是在氟康唑的结构基础上合成的一种新型三唑类广谱抗真菌药，作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM），使细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻，同时使羊毛甾醇累积，而发挥抗真菌作用[1，9]。美国传染病协会2009年念珠菌感染指南推荐伏立康唑用于治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染，此外伏立康唑还用于侵袭性曲菌病、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷患者的进行性、可能威胁生命的感染[10]。本药主要经肝脏代谢，约2%以原型从肾排出。文献报道不良反应为胃肠道反应、视觉异常、发热、皮疹、肝酶增高及血小板减少等[11]。

伏立康唑主要经肝脏细胞色素P450同工酶代谢，同时也是该酶的抑制剂。一方面，伏立康唑与相同同工酶抑制剂同时应用，可能会引起伏立康唑血药浓度蓄积、毒性加大；另一方面，也可能与患者本身为肝药酶的弱代谢型导致伏立康唑血药浓度升高、毒性加大有关[5]。

由于个体的药物代谢途径和速度的差异，特别是P450药酶活力变异、解毒机制差异等，使某些个体易发生肝损害。遗传基因、年龄、性别、营养状况与其他药物的相互作用及环境因素，均是药物性肝损害的个体易感因素，这些因素均可影响肝脏对药物的转化和解毒。因此老年用药时，应遵循低剂量、短疗程原则，注意监测血药浓度，定期检测肝功能。

ICU收治的患者具有病情危重、变化快、免疫功能低下，且侵入性检查、治疗较多等特点。临床药师通过查房，近距离接触患者，及时了解病情变化，根据自身具备的药物治疗知识，对临床医师不合理用药给予了干预和指导。重症患者生理病理状态不同，药物的代谢与健康人以及一般患者明显不同，因此给药方案不同于一般常规方案。需要临床药师结合患者的个体情况如肝肾功能等进行用药干预并进行药学监护。在此病例中，临床药师根据患者的疾病状态对其中可能造成肝损害的药物进行分析，排查可能引起急性肝损害的药物，建议停用伏立康唑，同时制订个体化给药方案，给予患者保肝药硫普罗宁，从而使药物性肝损害得到相应处理，避免进一步损害，促进疾病转归。

通过这例病例，临床药师有针对地进行了全程药学服务[12]，重点进行患者的用药指导及药物不良反应的预防和干预，全程参与医师用药方案制订，与医师、护士、患者家属沟通，注意各种用药细节，为以后的工作开展积累了一定的经验。

[1] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事，2009，28（8）：507.

[2] 谢俊大.醒脑静注射液致药物不良反应15例文献分析[J].中国药师，2007，10（9）：902.

[3] 朱丽平，颜 榕，田国红，等.内分泌系统疾病合并脑桥外髓鞘溶解症1例[J].中华神经科杂志，2010，43（9）：671.

[4] Kauffman CA.Fungal infections[J].Proc Am Thorac Soc，2006，3（1）：35.

[5] 刘 朋，王芙荣.193例伏立康唑不良反应文献的回顾性调查[J].首都医药，2012，13（4）：41.

[6] Vandewoude KH，Vogelaers D，Blot SI.Aspergillosis in the ICU-the new 21st century problem?[J].Med Mycol，2006，44（Suppl）：71.

[7] Chamilos G，Kontoyiannis DP.Defining the diagnosis of invasive aspergillosis[J].Med Mycol，2006，44（Suppl）：163.

[8] 殷美杏.伊曲康唑的不良反应与预防[J].安徽卫生职业技术学院学报，2010，9（3）：80.

[9] 吴朝阳.伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的临床价值[J].中国实用医药，2010，5（15）：76.

[10] 苏明权，岳乔红，杨 柳，等.免疫功能低下曲霉菌感染机制的实验研究[J].中华医院感染学杂志，2006，16（7）：758.

[11] 汪 复.侵袭性真菌感染的诊治现状[J].中国感染与化疗杂志，2007，7（6）：428.

[12] 覃燕玲.肺脓肿并支气管扩张患者的药学监护实践[J].中国药房，2011，22（6）：570.

Pharmaceutical Care for a Case with Fluconazole-induced Acute Liver Injury by Clinical Pharmacists

YAN Wei-wei，ZHANG Yong-li（Dept.of Pharmacy，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300060，China）

OBJECTIVE：To intervene in drug therapy scheme，and to explore the role of clinic pharmacists in drug therapy.METHODS：The diagnosis and medication scheme for a case with drug-induced liver injury was analyzed to inspect liver injury-inducing drugs and suggest physicians to stop using fluconazole and provide hepatoprotective.RESULTS：Physicians accepted the suggestion of clinical pharmacists and patients stopped taking fluconazole and

hepatoprotective therapy，then liver enzymes retuned to normal.CONCLUSION：The participation of clinical pharmacists and timely pharmaceutical care can reduce the occurrence of ADR and promote the prognosis of disease.

Acute liver injury；Fluconazole；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3260-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.33

2012-02-29

2012-06-12）