高血压患者治疗的危险因素综合评估

廖 蓉（重庆医科大学附属第一医院一分院心内科，重庆 400015）

高血压患者治疗的危险因素综合评估

廖 蓉＊（重庆医科大学附属第一医院一分院心内科，重庆 400015）

目的：探讨人血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因多态性与高血压的关系，观察高血压发生、发展过程中各种危险因素对疾病的影响。方法：将我院2006年1月－2007年6月150例门诊及住院老年高血压患者设为观察组，另选取同期120例健康体检者设为对照组。所有患者均采用聚合酶链反应-单链构象多态性分析技术和酶解法检测外周血AT1R基因突变情况，收集患者5年随访的临床资料，均选用血管紧张素受体阻滞药（ARB）进行治疗，统计其严重不良事件的发生情况。结果：2组患者AT1R基因A1166C位点基因型频率和C等位基因频率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），严重不良事件的发生率主要与高血压导致心脏损伤后左室射血分数下降有关；按照正确的路径并综合考虑各种危险因素给予个体化治疗方案，可获得较好的预后；ARB治疗老年高血压安全、有效。结论：AT1R基因A1166C多态性与高血压的发生、发展尚未显示出相关性，C等位基因可能不是高血压的危险因子；对患者各种危险因素进行控制并制订个体化治疗方案，可对高血压的防治起到真正有益的作用，ARB对老年高血压治疗安全、有效。

老年高血压；血管紧张素Ⅱ1型受体；基因多态性；危险因素；治疗；血管紧张素受体阻滞药

近年来，随着我国居民生活水平逐步提高，因生活方式改变而导致的疾病发生率如高血压、糖尿病、高血脂等迅速上升，已成为危害人们健康的主要疾病。据2002年中国居民营养与健康状况调查资料[1]显示，我国18岁及以上成年人高血压患病率达18.8%。高血压的发生、发展除与相关基因有关之外，亦与各种危险因素如血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合征、高盐、低钾、年龄、性别等密切相关，由此引起的各种危险事件的发生率呈逐年上升趋势，而降压药的应用并不能有效遏制高血压的高发趋势[2]。同时，高血压合并代谢异常并不少见，导致人群心脑血管事件亦逐年上升，更加重了患者的医疗费用开支[3]。本研究拟通过对我院高血压患者的血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因多态性的检测及综合评估各种危险因素，探讨AT1R基因多态性与高血压之间的关系，制订个体化的、有效的治疗方案，并获得血管紧张素受体拮抗药（ARB）在老年患者临床治疗中的安全、有效的临床依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

随机选取重庆医科大学附属第一医院一分院（以下简称“我院”）2006年1月－2007年6月门诊及住院老年高血压患者150例为观察组，均符合2005年《世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO/ISH）高血压治疗指南》的诊断标准，入选病例治疗主要选用ARB，其中男性78例，女性72例，年龄60～90岁，平均75岁。对照组为同期我院120例健康体检者，其中男性62例，女性58例，年龄55～82岁，平均69岁。

1.2 方法

1.2.1 基本观察项目。危险因素（吸烟、饮食、体重指数（BMI）等）、临床症状、血压、生化检验（血常规、血脂、肝功能、肾功能、甲状腺功能）、心电图、影像学（胸片、左房内径（LAD）、左室内径（LVD）、左室射血分数（LVEF）。

1.2.2 基因检测。（1）主要试剂及仪器：聚合酶链式反应（PCR）试剂及引物合成（上海博亚生物技术有限公司）、蛋白酶K（德国Merek公司）、琼脂糖（中国科学院上海药物研究所制药厂），Marker采取500bp的脱氧核糖核酸（DNA）Ladder（上海生物工程有限公司）；应用PE-2400扩增仪（美国PE公司）进行扩增反应。（2）基因组DNA的提取：提取外周乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝的静脉血500μL，进行白细胞分离、破膜，蛋白酶K消化，饱和盐析法提取DNA，苯酚（TE）保存。确定PCR引物序列[4]为：上游5-ATA ATG TAA GCT CAT CCA CC-3；下游5-GAG ATT TGC ATT TCT GTC AGT-3。利用PCR-单链构象多态性分析（PCR-SSCP）和Ddel酶解法检测AT1R基因的表达[5]。

1.2.3 随访。采用电话随访和门诊随访的方式，收集观察组患者随后5年的门诊、住院资料，统计其危险因素、主要治疗用药（入选病例主要选用ARB，但无法确定具体品种）、住院期间的首诊情况和严重不良事件发生情况（如死亡、心力衰竭、多脏器功能衰竭、卒中、严重出血等）；同时观察对照组患者随后5年的新发高血压、糖尿病等疾病进展情况。

1.2.4 统计学处理。应用SPSS12.0软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 2组临床指标比较

2组临床指标比较见表1。

表1 2组临床指标比较Tab 1 Comparison of clinical indexes between 2groups

由表1可见，观察组患者收缩压、舒张压显著高于对照组患者（P＜0.01），BMI、空腹血糖2组比较差异无统计学意义；总胆固醇、甘油三酯2组比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 基因检测结果

2.2.1 PCR-SSCP/PCR-Ddel双法检测AT1R/A1166C等位基因。结果PCR扩增产物为360bp片段，若扩增片段中存在A1166-C基因替换（即AT1R基因的非编码区（3′-UTR）第1166位点A因某种原因突变为C，即AT1R-A1166C后，可通过调控mRNA转录或翻译而影响AT1R的功能），则产生Ddel切点，经酶切后产生220bp和140bp左右的2个片段。因此AA型（无酶切位点）只有1个片段，其酶切产物为360bp；AC基因型有为3个片段并存的杂合子；CC基因型有2个片段（存在酶切位点），其酶切产物为220bp和140bp 2个片段。PCR-SSCP、PCR-Ddel这2种方法均可见AT1R基因突变条带，具体分别见图1和图2。

图1 AT1R基因PCR-SSCP法检测结果Fig 1 Genotypes of AT1R gene detected by PCR-SSCP

图2 AT1R基因PCRDdel法检测结果Fig 2Genotypes of AT1R genedetected byPCRDdel

2.2.2 遗传平衡定律检测。2组ATIRA1166C基因型及等位基因频率见表2。

表2 2组AT1RA1166C基因型及等位基因频率（n，%%）Tab 2Comparison of genotype and allele frequency of AT1R gene（n，%%）

由表2可见，2组的AT1R基因型和C1166等位基因频率比较：观察组AC基因型频率与对照组AC基因型频率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组C1166等位基因频率与对照组C1166等位基因频率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 随访结果

经过5年追踪，观察组共有80例完成随访，随访率为53.3%；对照组共有57例完成随访，随访率为47.5%，其中15例发生高血压。2组共有95例高血压患者完成临床治疗随访，其中有85例随疾病进展而住院治疗，住院期间有23例发生严重不良事件。首次住院情况显示，治疗不规律患者皆合并血脂异常、超重、吸烟，而且多数患者合并心脏肥大、顺应性减退以及不同程度的心律失常，2组比较差异有统计学意义。经临床疗效观察，需多种药物联合治疗及其完善的二级预防方可保护靶器官，并且本研究治疗中降压药以ARB为主，但未确定ARB的种类。结果表明，治疗可使降压达标60.0%（见表5），其综合治疗结果可以达到预期目的，从而减少心血管事件的发生。2组患者首次住院情况统计见表3；95例高血压患者随访用药情况统计见表4；85例高血压住院患者情况统计见表5；严重不良反应发生情况及相关因素见表6。

表3 2组患者首次住院情况统计（n，%%）Tab 3Situation of first admission in 2groups（n，%%）

表4 95例高血压患者随访用药情况（n，%%）Tab 4Medication follow-up of 95hypertensive patients（n，%%）

由表3可知，高血压患者会有各种危险因素，随着疾病进程最终都有不良事件发生，都有靶器官损伤，其中以发生高血压肾病（43.3%）、左心房增大（83.3%）、频发房性早搏和室性早搏（16.7%）、病程中合并糖代谢异常（30.0%）等为主要表现。本研究中，所有患者在我院诊治期间均未行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术，仅少数患者在观察病程中因发生病窦而置入永久性心脏起搏器，表4、表5主要综合考虑年龄在内的各方面因素，以便给予最佳药物治疗方案。在5年的随访中表明，严重不良事件（死亡、心力衰竭、多脏器功能衰竭、卒中、严重出血等）的发生率主要与高血压心脏损伤后LVEF下降相关（见表6）。由此表明，有效控制危险因素可降低心血管疾病的发生率和心血管事件风险[6]。

表5 85例高血压住院患者情况（n，%%）Tab 5Information of 85hypertensive inpatients（n，%%）

表6 严重不良反应发生情况的相关因素Tab 6Related factors of serious adverse events

3 论

高血压是冠心病的独立危险因素，冠心病的发病率和死亡率均随血压升高而增加。高血压与糖尿病亦是经常伴随出现的慢性病，而二者会同时存在多种危险因素，如高血脂、肥胖、不良生活方式、吸烟等。近年来，美国心脏学会（AHA）、美国糖尿病学会（ADA）预防科学声明，高血压及糖尿病的治疗中均应综合干预危险因素而非仅仅采取降压或降糖措施。近年来，各级专家均提倡对心血管疾病患者进行危险因素评估[6]，而高血压是循环系统的主要疾病，因而针对高血压治疗的综合危险因素评估研究显得十分重要。

原发性高血压是人体基因遗传、生理、生化系统维持心血管平衡因素发生紊乱的临床表现，遗传因素在高血压发病中起着重要作用[7，8]。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）在高血压的发生、发展过程中起着主要作用，AT1R基因是RAS的主要效应物质，主要分布于血管平滑肌，机体除有经典的循环RAS外，很多组织如血管壁、心脏中枢神经、肾脏及肾上腺均有RAS各成分的mRNA表达，并有血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体存在。Bounardeaux等[9]用PCR-SSCP法检测到AT1R基因非翻译区的5种多肽性片断，但未发现影响AT1R mRNA的稳定性。亦有研究[10，11]显示，高血压家族史单亲组、双亲组青少年血浆的血浆肾素活性、AngⅡ均高于对照组，说明目前对于高血压主要遗传因素的研究观点不一致。较多学者认为在不同组织、不同年龄阶段，血管活性物质对血管作用不同[12]，而且目前临床对老年循环系统疾病循征依据不多，亦少有在检测高血压相关基因的同时作疾病危险因素评估的研究。故本研究通过选择对老年高血压患者（即观察组）和健康对照组患者AT1R基因多态性的检测，收集患者5年随访的临床资料，结果发现，2组均能检测到AT1R基因A1166C突变存在，但AT1R基因A1166C在观察组与正常对照组间比较差异无统计学意义。老年心血管病患者死亡率及严重不良事件发生率都相对较高，原因是老年患者有更多危险因素与并发症[13]。

高血压患者常有多种危险因素“个体聚集性”。本研究显示，高血压患者就诊时就存在多种危险因素和多个靶器官损伤，而所有患者在我院治疗期间均未行PCI术，说明只要按照正确的路径并综合考虑各种危险因素而对其进行治疗，做好健康教育，一样可以获得较好的预后。同时，严重不良事件的发生率主要与高血压心脏损伤后LVEF相关，虽然多数患者的LVEF＞50%，但因年龄较大、疾病进程中伴随的危险因素多，最常见的是感染或/和合并多脏器损伤，皆会导致高血压病情加重而并发严重不良事件。

虽然高血压治疗的益处主要来自血压降低本身，而且相对获益率（终末事件减少百分率）在不同临床试验中大致相近，如卡托普利预防试验（CAPPP）、英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）、老年高血压瑞典试验-2（STOP-H2）均显示，不同类型降压药为主的治疗方案在相对获益率方面相互之间比较差异并无统计学意义[14]，故这也显示尽管人类存在AT1R基因A1166C突变，但是从临床治疗来看并未显示其在不同基因型的人群有明显差异的依据。本研究也显示，ARB在老年高血压治疗的过程中安全、有效。

通过本研究我们发现，AT1R的A1166C多态性与高血压的发生、发展尚未显示相关性，C等位基因可能不是高血压的危险因子；但高血压发病时已伴随有各种危险因素，如体重特征、代谢特征、血脂、年龄、吸烟等，对患者各种危险因素进行控制，选择最适合的个体的优化的联合治疗方案[15]，可以对高血压的防治起到真正有益的作用；ARB对老年高血压治疗安全、有效。总之，只有在临床实践中参照欧美国家指南的同时，将循证医学证据与我国国情特点相结合，对患者进行生活方式改善、多种危险因素控制、靶器官保护并逐渐完善针对个体的治疗，这样才能对高血压的防治起到真正有益的作用。

[1] 王陇德.中国居民营养与健康状况调查报告之一——2002综合报告[M].北京：人民卫生出版社，2005：53-64.

[2] 许景峰，刘 静，许 茜，等.抗高血压药物相关基因多态性在中国汉族人群中的分布与检测[J].解放军药学学报，2011，62（6）：471.

[3] Julius S，Palatini P，Kjeldsen SE，et al.Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension[J].Am J Cardiol，2012，109（5）：685.

[4] Wittwer CT，Reed GH，Gundry CN，et al.High-resolution genotyping by amplicon melting analysis using LCGreen[J].Clin Chem，2003，49（6Pt 1）：853.

[5] Fokstuen S，Lyle R，Munoz A，et al.A DNA resequencing array for pathogenic mutation detection in hypertrophic cardiomyopathy[J].Hum Mutat，2008，29（6）：879.

[6]Reiner Z，Catapano AL，De Backer G，et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Atherosclerosis Society（EAS）[J].Eur Heart J，2011，32（14）：1769.

[7] Mehri S，Mahjoub S，Hammami S，et al.Renin-angiotensin system polymorphisms in relation to hypertension status and obesity in a Tunisian population[J].Mol Biol Rep，2012，39（4）：4059.

[8] 黄广勇，顾东风，吴锡桂，等.父母高血压史对子女高血压患病率及血压水平的影响[J].高血压杂志，2002，10（3）：274.

[9] Bonnardeaux A，Davies E，Jeunemaitre X，et al.AngiotensinⅡtype 1receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J].Hypertension，1994，24（1）：63.

[10] D’Agostino RB，Russell MW，Huse DM，et al.Primary and subsequent coronary risk appraisal：new results from the Framingham study[J].Am Heart J，2000，139（2Pt 1）：272.

[11] 刘 兰，张 波，高俊岭，等.有高血压家族史的健康子代血浆中降钙素相关肽、血管紧张素及内皮素水平[J].中华高血压杂志，2006，14（9）：727.

[12] 刘 华，傅增泮.血管活性物质在有原发性高血压家族史的健康子女中的变化情况[J].中国综合临床，2006，22（5）：389.

[13] Batchelor WB，Anstrom KJ，Muhlbaier LH，et al.Contemporary outcome trends in the elderly undergoing percutaneous coronary interventions：results in 7472octogenarians.National Cardiovascular Network Collaboration[J].J Am Coll Cardiol，2000，36（3）：723.

[14] Hansson L，Lindholm LH，Niskanen L，et al.Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension：the Captopril Prevention Project（CAPPP）randomised trial[J].Lancet，1999，353（9153）：611.

[15] Cohen L，Curhan GC，Forman JP.Influence of age on the association between lifestyle factors and risk of hypertension[J].J Am Soc Hypertens，2012，6（4）：284.

Comprehensive Evaluation of Risk Factors in the Treatment of Hypertension

LIAO Rong（Dept.of Cardiothoracic，First Branch，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400015，China）

OBJECTIVE：To explore the association between angiotensinⅡtype 1receptor（AT1R）gene polymorphism and hypertension，and to observe the effects of various risk factors on disease in the process of occurrence and development of hypertension.METHODS：150elderly outpatients and inpatients were randomly selected from our hospital during Jan.2006－Jun.2007as observation group，and other 120healthy volunteers were as control group.PCR-SSCP and enzymatic hydrolysis were adopted to test AT1R gene mutation of peripheral blood.Clinical information of selected cases was collected for 5years.ARB was used for the treatment，and severe adverse events were analyzed statistically.RESULTS：The differences of A1166C site genotype frequency of AT1R gene and C allele frequency were not statistically different between 2groups（P＞0.05）.The incidence of serious adverse events was related with the decrease of left ventricular ejection fraction（LVEF）after hypertension-induced heart damage；correct pathway and various risk factors were considered to provide individual treatment scheme so as to obtain sound prognosis；ARB treatment was proved to be safe and effective.CONCLUSION：The relationship of AT1R gene A1166C polymorphisms with the occurrence and development of hypertension hasn’t been found，and C allele may not be risk factor to hypertension；multiple risk factors control and treatment for individuals may play a genuinely beneficial role for the prevention and treatment of hypertension，and ARB is safe and effective for elderly hypertension patients.

Elderly hypertension；Angiotensin Ⅱ type 1receptor；Gene polymorphism；Risk factors；Treatment；ARB

R544.1；R952

B

1001-0408（2012）34-3247-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.28

2012-06-17

2012-07-30）