保肝药对结核初治患者肝损伤预防作用的Meta分析

任晓蕾，李婷婷，黄琳，张海英（北京大学人民医院药剂科，北京100044）

保肝药对结核初治患者肝损伤预防作用的Meta分析

任晓蕾＊，李婷婷，黄琳，张海英#（北京大学人民医院药剂科，北京100044）

目的：系统评价保肝药对抗结核药肝损伤的预防作用。方法：计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）及中国期刊全文数据库（CNKI），纳入比较结核患者预防性保肝治疗的随机对照试验（RCT），对纳入研究的方法学质量进行评价，并应用RevMan 5.1软件进行统计分析。结果：共纳入13个RCT，合计2310例患者。全部为中文文献，Jadad改良量表评分均为1～3分，为低质量文献。Meta分析结果表明，对结核初治患者，预防性保肝治疗组的肝损伤人数少于常规抗结核组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；未报道保肝药临床应用相关的严重不良反应。结论：基于纳入文献的Meta分析结果，认为对结核初治患者在抗结核治疗的同时加用保肝药，可减少肝损伤的发生。但由于纳入研究质量所限，降低了该系统评价结论的可靠性，尚需开展更多设计合理、执行严格的多中心、大样本RCT以进一步证实。

保肝药；结核；肝损伤；预防；Meta分析

结核病的治疗原则是“早期、规律、全程、适量、联合”，应用抗结核药进行化疗是治疗结核病的最有效手段之一。整个化疗方案分为强化和巩固2个阶段。在联合用药和长期治疗过程中，抗结核药会出现许多毒副作用，常见的有肝脏毒性、皮肤损害、胃肠道失调和神经系统病变。其中肝毒性的发生率居首位，对人体影响最大，也是结核病患者停止化疗最常见的原因之一[1]。有Meta分析显示，联合应用异烟肼和利福平出现肝毒性的几率是2.6%，单用异烟肼和利福平发生肝毒性的几率分别是1.6%和1.1%[2]。很多患者在抗结核的治疗过程中，出现不同程度的肝功能损害，严重者被迫停药进行保肝治疗，这不仅会影响结核病的治疗，而且可能直接危及患者生命。我国是结核病高发的大国，患者数量众多，结核病严重影响人民健康，是我国重点防治疾病之一。目前很多结核病患者在应用抗结核药的同时还辅以保肝药。本研究旨在通过系统评价的方法评价在我国保肝药对结核初治患者肝损伤的预防作用及在抗结核治疗的同时常规加用保肝药是否可以降低肝损害的发生率，以期为临床用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 选择标准

1.1.1 纳入标准。（1）研究设计：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：确诊的结核初治患者，临床试验纳入患者的年龄、性别不限。既往无基础肝病，治疗前肝功能正常且HBsAg等肝炎病毒标志物均为阴性。（3）干预措施：在给予世界卫生组织规定的初治抗结核方案治疗的同时，试验组预防性给予保肝药，对照组仅给予初治抗结核方案治疗。（4）测量指标：肝功能检查。

1.1.2 排除标准。（1）单纯描述性研究，无对照的临床试验。（2）研究对象未明确为初治的结核患者，或包括复治的结核患者。（3）治疗前存在肝功能不正常的患者。（4）治疗前存在HB-sAg等肝炎病毒标志物阳性的患者。（5）存在其他无法比较的混杂因素。

1.2 文献检索

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）（1978－2011年8月）及中国期刊全文数据库（CNKI）（1979－2011年8月）。进行数据库检索时，中文检索词主要有结核、肝损伤、预防、防治等。

1.3 资料提取与文献评价

1.3.1 资料提取。由2名评价员独立根据预定的纳入、排除标准筛选文献并通过讨论解决分歧。提取资料项目包括方法学、随机分配的病例数、人口学特征、干预和对照措施的种类、剂量、测量指标的变化、不良反应发生情况等。

1.3.2 质量评价。纳入研究的方法学质量使用Jadad改良法制定的量表进行评价。该法对Jadad法[3]进行了改良，对纳入研究是否进行了分配隐藏进行评价，以补充Jadad评分的不足。具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出，描述了为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4 数据分析

采用Cochrane协作网制定的RevMan 5.1软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度（Relative risk，RR），以95%可信区间（Confidence interval，CI）表示。当检验无异质性（P＞0.1，Ι2＜50%）时，采用固定效应模型进行数据合并分析；如果研究间存在异质性（P≤0.1，Ι2≥50%）时，则采用随机效应模型进行数据合并分析；若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析。如数据缺失、不清楚或者表达方式不符合标准，评价员尽量与原作者联系获取；对表述不清或无法分析的数据，联系到原作者之前不采用。

2 果

2.1 纳入研究的特点和质量评价

根据纳入和排除标准，最终有13项研究[4～16]共2310例患者纳入本Meta分析，其中试验组1191例，对照组1119例，全部为中文文献。所有纳入研究的试验组和对照组均采用了初治抗结核方案治疗，试验组预防性给予保肝药，对照组不预防性给予保肝药。各研究应用的保肝药有所不同，主要包括联苯双酯、护肝片、葡醛内酯、肌苷、肝泰乐、复方甘草酸苷、水飞蓟宾、甘草酸二铵、当飞利肝宁胶囊等。纳入研究的基本特征见表1（表1中T代表试验组，C代表对照组）。13项研究中1项[16]随机化方法采用数字随机表法，1项[11]按照单双号日期，1项[12]按照就诊先后顺序，其余均未描述随机分组的具体方法、是否进行了分配隐藏及失访或退出情况。除1项研究[12]采用双盲法（未交待具体方法）外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表评分均为1～3分，为低质量文献。

2.2 Meta分析结果

表1 纳入研究的特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.2.1 转氨酶异常人数。4项研究[4～6，8]报道了观察结束时转氨酶异常的人数，其中1项研究[6]随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的保肝药和常规抗结核组比较。对上述4项研究的5组数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型（异质性检验：P＝0.51），合并效应量[RR＝0.24，95%CI（0.14，0.39），P＜0.00001]，具有显著的统计学意义，表明预防性保肝治疗组的转氨酶异常人数少于常规抗结核组。失效安全数Nfs＝K[（Z2－1.6452）]/1.6452（P＝0.05），计算得Nfs＝53，也就是说53个阴性的研究结果才可使本结论逆转，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

2.2.2 胆红素异常人数。4项研究[4～6，8]报道了观察结束时胆红素异常的人数，其中1项研究[6]随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的保肝药和常规抗结核组比较。对上述4项研究的5组数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型（异质性检验：P＝0.99），合并效应量[RR＝0.17，95%CI（0.05，0.55），P＝0.004]，具有显著的统计学意义，表明预防性保肝治疗组的胆红素异常人数少于常规抗结核组。计算得Nfs＝10，这一数值与纳入的独立试验数相差不大，说明存在一定的发表偏倚。

2.2.3 肝损害人数。10项研究[6，7，9～16]报道了观察结束时总体的肝损害人数，其中1项研究[6]随机分为治疗甲组和治疗乙组，采用不同的保肝药和常规抗结核组比较。对上述10项研究的11组数据进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型（异质性检验：P＝0.12），合并效应量[RR＝0.39，95%CI（0.31，0.49），P＜0.00001]，具有显著的统计学意义，表明预防性保肝治疗组的肝损害人数少于常规抗结核组。计算得Nfs＝277，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

2.2.4 暂停抗结核治疗人数。5项研究[10～12，15，16]报道了因肝损害暂停抗结核治疗的人数，对上述5项研究进行合并分析。结果显示，采用固定效应模型（异质性检验：P＝0.22），合并效应量[RR＝0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.00001]，具有显著的统计学意义，表明预防性保肝治疗组因肝损害暂停抗结核治疗的人数少于常规抗结核组。计算得Nfs＝55，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。

2.2.5 肝功能恢复正常的平均时间。1项研究[11]报道了肝功能恢复正常的平均时间，但是仅报道了平均值而无标准差，其中预防性保肝治疗组经停用抗结核药并继续保肝治疗平均13.7d肝功能恢复正常，常规抗结核组经停用抗结核药并继续保肝治疗平均19.2d肝功能恢复正常。

2.2.6 不良反应。3项研究[9～11]报道了治疗过程中出现的不良反应，其中1项研究[9]报道在治疗过程中常规抗结核组发生3例肝衰竭，预防性保肝治疗组未出现明显不良反应；1项研究[10]报道在预防性保肝治疗组中有2例出现轻度低钾血症，经对症治疗后低血钾很快得到纠正；1项研究[11]报道未发现预防性保肝药物组的不良反应。

3 论

我国是结核病高发的国家，世界卫生组织推行的短程化疗方案为大量患者解除了病痛，然而抗结核药引起肝损害屡见不鲜，有的甚至导致肝衰竭，有时不得不中断抗结核化疗，如何减少肝损害是结核病治疗过程中必须面对的问题。联合用药和足程用药是结核病化疗的原则和特点，目前化疗药仍然以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素为主，其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均对肝脏有明显的毒副作用，而三者联合用药更增加肝损害的发生[7]。一项调查研究[1]显示，近年来保肝药在预防和治疗抗结核药引起的肝损伤中的应用呈明显的上升趋势。在抗结核治疗的初期（即强化期）更容易出现肝脏损害[17]，随着服药时间的延长，肝内可诱导产生足够的微粒体酶对药物进行代谢解毒[18]。在抗结核治疗过程中出现药物性肝损害，早期无明显症状，即使有纳差、乏力、恶心呕吐等症状也无特异性，易与结核中毒症状和胃肠道反应混淆，除定期检查肝功能是早期发现肝损害的重要手段外，在抗结核药的治疗过程中，是否预防性辅以肝脏保护剂，尤其是在强化期加用保肝药是一个非常值得探讨的问题。此外，保肝药种类众多，作用机制各不相同，选择何种保肝药更为合理也是需要我们进一步研究的问题。

抗结核药导致肝损伤的危险因素有[13]：高龄、嗜酒、营养不良、乙型肝炎病毒（HBV）携带、既往肝病病史等。本研究的Meta分析结果显示，对无上述危险因素的结核初治患者，预防性保肝治疗组的肝损害人数少于常规抗结核组，差异有统计学意义，且未报道保肝药临床应用相关的严重不良反应。但由于本系统评价所用资料均为已发表的文献，缺乏灰色文献（灰色文献一般指非公开出版的文献），部分结果计算的Nfs数值较小，提示可能存在发表偏倚，可能与阴性结果的研究不易发表、纳入研究的方法学质量较低有关。因此，对上述Meta分析结果应持谨慎态度，若想得出具有说服力的最终结论，尚需开展更多设计合理、执行严格的多中心、大样本RCT以进一步证实。

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Meta-analysis of Preventive Effects of Hepatoprotective on Liver Damage in Patients Undergoing Initial Treatment for Tuberculosis

REN Xiao-lei，LI Ting-ting，HUANG Lin，ZHANG Hai-ying（Dept.of Pharmacy，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the protective effect of hepatoprotective on liver injury induced by antituberculosis drugs.METHODS：We searched CBM and CNKI.RCTs on prophylactic liver-protecting treatment for tuberculosis patients were involved and compared，and the quality of included studies was evaluated and Meta-analysis was performed by Rev-Man5.1software.RESULTS：13RCTs were included，involving 2310patients.All included studies were Chinese literatures with low quality and Jadad score of 1～3points.Results of Meta-analysis indicated that the number of patients with initial treatment of tuberculosis who

prophylactic liver-protecting treatment additionally was less than that of conventional antituberculosis group.There were statistical differences（P＜0.05）.Serious adverse drug reactions（ADRs）induced by hepatoprotective hadn’t been reported.CONCLUSION：According to the Meta-analysis’s result，hepatoprotective could greatly decrease the incidence of liver damage for patients with initial treatment for tuberculosis who receive antituberculosis treatment.However，the evidence is not reliable due to the general low methodological quality of RCTs.Further reasonably designed and strictly implemented，multiple-center and large-scale RCT should be carried out.

Hepatoprotective；Tuberculosis；Liver damage；Prevention；Meta-analysis

R969.4；R975+.5；R978.3

A

1001-0408（2012）34-3223-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.19

2011-09-01

2011-09-28）