复方利血平片治疗原发性高血压的有效性和安全性系统评价Δ

胡蕾，刘松青（1.重庆市第三人民医院药学部，重庆400014；2.第三军医大学西南医院药学部，重庆400038）

复方利血平片治疗原发性高血压的有效性和安全性系统评价Δ

胡蕾1＊，刘松青2#（1.重庆市第三人民医院药学部，重庆400014；2.第三军医大学西南医院药学部，重庆400038）

目的：评价复方利血平片治疗原发性高血压的疗效和安全性。方法：计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP），制定严格的纳入和排除标准，纳入复方利血平片对比常规降压药治疗原发性高血压的随机对照试验，对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价和Meta分析。由2名研究员对原始研究独立进行质量评价和资料提取，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析，根据各原始研究间异质性大小选择随机/固定效应模型，并进行敏感性分析和亚组分析。结果：共纳入11个随机对照试验，其中4篇为中等质量，其余7篇均为低质量。Meta分析结果显示，复方利血平片组与常规降压药组间降压效果的总有效率差异有统计学意义[RR＝0.80，95%CI（0.74，0.85），P＜0.00001]；2组不良反应均较少见且轻微，未观察到严重不良反应事件。结论：根据目前研究证据，复方利血平片的降压有效率不及其他常规降压药，但2组降压药均安全、有效。由于观察例数和时间有限，上述结论仍需更多设计严谨、大样本、多中心的随机对照试验进行证实和补充。

复方利血平片；降压药；安全性；有效性；Meta分析

高血压是最常见的心血管疾病，不仅使冠心病的发病率成倍增加，而且是造成脑血管意外和心、肾功能损害的重要原因[1]。据世界卫生组织（WHO）分析，到2020年在人类的疾病死亡方面，因高血压而诱发的死亡将位居所有非感染疾病死亡的第1位[2]。流行病学研究也显示，2000年，全球有高血压患者近10亿人，且估计到2025年这个数字将增至15亿[3]。因此，预防和治疗高血压是医疗卫生工作的一项重要任务，积极降压使其达到理想水平，是目前降压工作的最终目标。

尽管目前临床常用的六大类降压药疗效肯定[4]，但是单药血压达标率仍不高，大多数高血压患者常需2种或多种抗高血压药联合治疗发挥效用[5]。复方利血平片（曾用名：复方降压片）是使用历史较长的一种复方降压制剂，该药可用于早、中期高血压，主要成分包括利血平、硫酸双肼屈嗪及氢氯噻嗪，三药联合应用产生显著的协同降压作用。复方利血平片由于降压效果稳定、不良反应少、治疗成本低而被广泛应用，2009年该品种被列入国家基本药物目录2009年版（基层部分）[6]，但迄今尚无关于复方利血平治疗高血压有效性和安全性的系统评价。因此，本研究旨在收集复方利血平片与其他降压药的随机对照试验，以系统评价其降压效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型。复方利血平治疗原发性高血压的随机对照试验（试验观察期＞4周）、系统评价和Meta分析。

1.1.2 患者类型。研究对象为原发性高血压患者，排除其他疾病引起的继发性高血压患者。高血压患者的定义为：在未使用降压药的情况下测定血压值，收缩压≥140mmHg（1mmHg＝133.322Pa）/舒张压≥90mmHg的患者；患者既往有高血压病史，目前正在使用抗高血压药，血压值虽低于140/90mmHg，亦诊断为高血压。

1.1.3 干预措施。试验组：使用复方利血平片（复方降压片）；对照组：使用其他常规单个降压药。

1.1.4 结局指标。疗效指标为降压总有效率。其中，显效：舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；有效：舒张压下降虽未达到10mmHg，但降至正常或下降10～20mmHg，或收缩压下降30mmHg以上；无效：未达到上述标准。降压总有效率为显效率和有效率之和。

安全性指标为不良事件发生率。不良事件由研究者根据症状、体征和实验室检查判定。

1.1.5 语种。限定为中文和英文。目前复方利血平片只被批准在国内上市销售，但国内部分药学工作者在研究相关课题时可能在外文杂志上发表相关文献，因此语种限定为中文和英文。

1.2 文献检索策略

根据Cochrane协作网工作手册5.0的要求，对于不同数据库制定各自的具体检索策略，配合文献追溯、手工检索及数据库外检索（网络、询问专家），保证文献查全率。

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）。

1.3 纳入文献的筛选

由2名研究员独立筛选文献，阅读题目和摘要排除明显不符合纳入标准的文献，获取可能符合纳入标准的文献阅读全文，确定是否真正符合纳入标准，结果不一致时2人讨论或由第三者仲裁。

1.4 资料提取

水利水电工程建设具有投资大、个体差异大等区别，由于地理环境复杂不同水利水电工程所具有的特征也不尽相同，为了确保工程项目的顺利进行，对合同要求较为严格，合同各项条款、规范不仅要满足项目特点，还要严谨细致。但是在当前招投标与合同签订过程中，由于双方缺乏这方面的专业人员或相关经验，在合同签订上很难对存在的问题进行提前了解，合同条款不明确、不全面、职责划分不清等现象时有发生，有时候一些口头委托或政府指令给合同履行及管理埋下隐患，后期纠纷、扯皮现象层次不穷，特别是一些中小型水利水电工程。

按照本研究设计的资料提取表，分别由2名摘录员对入选文献独立进行资料提取。根据研究疾病特征制定提取项目包括：（1）一般资料；（2）研究方法；（3）干预措施；（4）结果数据。数据提取应由2名研究员独立进行，然后对筛选结果进行核对，如筛选存在异议则由2名研究员协商解决或由第三者仲裁。原始研究信息不清项目联系作者咨询。

1.5 质量评价

根据Cochrane图书馆手册5.0推荐的方法，利用Jadad评分量表质量评价对以下指标进行评价：（1）研究中是否提及随机；（2）如果研究中提及随机，产生随机序列的方法是否恰当；（3）是否采用随机化隐藏；（4）研究中是否提及双盲；（5）研究中是否提及失访和退出。各条目分为是（1分）和否（0分），总分为5的研究为高质量，总分为3～4的研究为中等质量，总分小于3分的研究为低质量。

1.6 统计分析

采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。

1.6.1 异质性分析。纳入研究间的异质性采用Q值检验，检验水准α＝0.10，当P＞0.10视为无统计学异质性，采用固定效应模型分析；当P＜0.10有统计学异质性，采用随机效应模型分析。用I2评估异质性大小，I2＜25%时则异质性较小，25%＜I2＜50%则为中度异质性，I2＞50%则研究结果间存在高度异质性。

1.6.2 亚组分析。根据对比药物的种类：钙离子拮抗药、利尿药、β受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗药（ARB）、其他复方制剂和中成药制剂进行亚组分析。

1.6.3 敏感性分析。对纳入的文献进行敏感性分析，方式主要有：改变纳入标准、排除那些未发表的或纳入标准尚有争议的研究、纳入或排除低质量研究、采用不同的统计方法（随机效应模型和固定效应模型）重新分析资料等。前后2次分析结论一致，则说明分析结果稳定。

2 结果与分析

2.1 纳入研究的情况

根据检索策略共检索到有关文献261篇，阅读文献题目、摘要及全文后最终被纳入系统评价的文献为11篇，文献纳入流程见图1。纳入研究的基本特征见表1（表1结局指标中，①代表降压总有效率；②代表不良反应发生率；③包括舒张早期血流峰值（E）、心房收缩期血流峰值（A）、E/A比值、舒张早期充盈减速度（DC）；④包括血压、心率）；纳入研究的基线情况见表2；纳入研究的质量评价见表3。

图1 文献纳入流程图Fig 1 Research process flow chart of included literatures

根据表1可知，纳入研究的11篇文献均为临床随机对照试验，与复方利血平片对比的对照组药物5篇为钙离子拮抗药、1篇为肾上腺素受体阻滞药，1篇为利尿药，1篇为ACEI，1篇为其他复方制剂，1篇为中成药制剂，1篇为血管扩张药。根据表3可知，本研究纳入的11篇文献均采用了“随机”分组方法，其中有3篇描述了具体的随机方法（1篇使用双盲，2篇使用单盲），其余文献均未提及采用盲法；所有文献均未报道是否采用分配隐藏，只有2篇报道了失访和退出的原因。由质量评价结果可知，4篇为中等质量，其余7篇均为低质量。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

表2 纳入研究的基线情况（x±s ）Tab 2Base line of included studie（sx±s ）

表3 纳入研究的质量评价Tab 3 Quality evaluation of included studies

图2 复方利血平片与常规降压药的总有效率比较Fig 2Comparison of total effective rate between Compound reserpine tablets and conventional anti-hypertensive drugs

2.2 复方利血平片治疗原发性高血压的有效性

2.2.1 复方利血平片与常规降压药比较。入选11篇文献中，有10篇提供了2组治疗原发性高血压的总有效率，用RevMan 5.0软件对2组的疗效进行Meta分析，试验组总样本量为314，对照组总样本量为597，同质性检验：I2＝0%，df＝9，P＝0.52，选用固定效应模型。计算得到试验组与对照组合并RR值及其95%可信区间为0.80（0.74，0.85），差异有统计学意义（P＜0.00001），见图2；漏斗图基本呈对称形式，见图3。

2.2.2 复方利血平片和各类降压药比较。由于纳入研究的11个随机对照试验的对照组存在不同类型的降压药，因此按照对比药物的种类进行亚组分析，研究复方利血平片与各种不同类型降压药对比的疗效。纳入的11篇研究中有5篇对照组药物为钙离子拮抗药，其中4篇有关于降压有效率报道，以复方利血平片为试验组，钙离子拮抗药为对照组，用RevMan 5.0软件对2组的疗效进行Meta分析，复方利血平片组总样本量为123，钙离子拮抗药组总样本量为224，异质性检验：P＝0.19，I2＝37%，df＝3，研究有中等异质性，选用固定效应模型，计算得到复方利血平片组与钙离子拮抗药组合并RR值及其95%可信区间为0.79（0.71，0.87），差异有统计学意义（P＜0.00001），漏斗图基本呈对称形式。其他纳入的6篇研究对照组药物包括肾上腺素受体阻滞药、降压中成药、复方制剂、ACEI、利尿药和血管扩张药各1篇，比较其与复方利血平片的疗效，结果见表4。

表4 复方利血平片与不同降压药疗效比较Tab 4 Comparison of therapeutic efficacy between Compound reserpine tablets and other anti-hypertensive drugs

2.3 复方利血平片治疗原发性高血压的安全性

纳入研究的文献中有7篇报道了2组的不良反应发生情况，如表5所示。由研究结果可知，各组的不良反应均较轻微，能坚持用药治疗，未见严重不良反应发生。

表5 不良反应发生情况Tab 5 Information of adverse drug reactions

从Meta分析结果可见，复方利血平片组的降压有效率相较于常规降压药组要低，2组的降压总有效率差异有统计学意义，但临床显著性差异不大。在安全性方面，由于复方利血平片组与常规降压药组的异质性过大（I2＞50%）而无法进行统计学检验，但2组的不良反应事件均较少见和轻微，未发现严重的不良反应。

3 论

本研究纳入了复方利血平片对比常规降压药关于治疗原发性高血压的随机对照试验，采用循证医学方法对纳入原始研究进行方法学质量评价和Meta分析。本研究共纳入原始文献11篇，均为已发表文献，在方法学上，纳入研究普遍存在质量偏低的情况，主要表现在：首先是随机方法报道不详，隐藏分组情况无法判断，由此可导致选择性偏倚发生的可能性；其次是盲法实施，盲法正确实施能够有效避免研究中对主观结局指标造成偏倚的可能性；再次，全部研究均未报道是否进行随机化隐匿，因此大部分研究存在随机化不严谨的可能性；最后是纳入的11篇文献中只有1项研究采用了双盲，有2项采用了单盲，其他9篇未有相关报道，使得研究数据可能发生偏倚。纳入评价研究的文献质量均不太高，造成系统评价所得到的结论可靠性有限。

本研究执行了严格的文献检索、纳入、数据提取及质量评价过程，获取的资料信息真实可信。依据现有证据，比较复方利血平片和其他常规降压药治疗原发性高血压的总有效率，发现其疗效低于常规降压药，但这可能是因为纳入研究的文献中复方利血平片常作为对照组药物出现，造成阴性结果较多的发表偏倚所致。在安全性方面，由于复方利血平片组与常规降压药组的异质性过大无法进行统计学检验，根据纳入文献的报道对其安全性评价发现，其不良事件类型多为头痛、乏力等与降压本身有关的一些症状，症状一般较轻，减药或停药就可恢复。利血平常见的不良反应为精神抑郁症状，但纳入的11篇文献均未有相关的报道，其他关于其不良反应的研究中有报道精神病人在降压治疗中出现1例因服复方降压片导致抑郁而停药的情况[18]，而对于非精神病患者在服用此药时少有抑郁情况发生，这可能是由于复方制剂中利血平的含量仅为0.032mg（低于易产生抑郁症状的服用剂量0.25mg[19]）的原因。因此，复方利血平片治疗原发性高血压较为安全。

综上所述，复方利血平片具有降低血压的作用，但疗效不及钙离子拮抗药、肾上腺素受体阻滞药、利尿药、ACEI等较新的降压药，在用药安全性方面较为可靠。由于本研究纳入的文献数量较少、证据等级比较低、样本量较小，对于研究得出的结论需要进一步深入的研究与探讨，需开展研究方法更加科学的、大样本、多中心的临床随机对照试验，以高质量的文献数据结果作为研究证据更好地补充和证实复方利血平片的安全性和有效性。

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Efficacy and Safety of Compound Reserpine Tablets for Essential Hypertension：Systematic Review

HU Lei（Dept.of Pharmacy，Chongqing Municipal Third People’s Hospital，Chongqing 400014，China）
LIU Song-qing（Dept.of Pharmacy，Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of Compound reserpine tablets in the treatment of essential hypertension.METHODS：We searched the Cochrane library，PubMed database，Embase database，CBMDisc，CNKI and VIP，and developed strict inclusion and exclusion criteria.Randomized controlled trials（RCT）of Compound reserpine tablets vs.conventional antihypertensive drugs for primary hypertension were included for methodological quality assessment and Meta-analysis.Two independent researchers conducted the original study，data extraction and quality assessment.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.0software.Random or fixed effect models were used according to degree of heterogeneity.Sensitivity analysis and subgroup analysis were performed too.RESULTS：11RCTs were included，including four as the medium-quality studies，and the remaining seven were of low quality.Meta-analysis showed that effectiveness：there was significant difference in total effective rate of antihypertensive effects between Compound reserpine tablets group and conventional antihypertensive drug group[RR＝0.80，95%CI（0.74，0.85），P＜0.00001]；security：unusual and mild adverse drug reactions were found in both 2groups，and no serious adverse events were observed.CONCLUSION：Based on current research evidence，Compound reserpine tablets are less effective than other conventional antihypertensive drugs.But antihypertensive drugs of the two groups are safe and effective.Because of the number of observed cases and the limit of time，the above conclusions still need more rigorously designed，large-scale，multi-center randomized controlled trials to confirm and add.

Compound reserpine tablets；Antihypertensive drug；Safety；Efficacy；Meta-analysis

R972+.4；R969.4

A

1001-0408（2012）34-3219-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.18

Δ国家十一五科技支撑计划重点项目分题（2009BAI76B030221）

＊药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：023-63509693。E-mail：hl68668479＠sina.com

#通讯作者：主任药师，博士研究生导师。研究方向：临床药学与药事管理学。电话：023-68765997。E-mail：songqingliu＠hotmail.com

2011-09-29

2011-12-18）