肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值

李海燕 刘 红 王 静 赵 松张 辉 张 昭

(郑州大学第一附属医院呼吸内二科1病区 河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南 郑州450052)

肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值

李海燕 刘 红 王 静 赵 松1张 辉 张 昭

(郑州大学第一附属医院呼吸内二科1病区 河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南 郑州450052)

目的 研究肺癌患者血清中肿瘤标志物肿瘤相关抗原125(CA125)、肿瘤相关抗原153(CA153)、肿瘤相关抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、非小细胞肺癌抗原21-1(CYFRA21-1)在肺癌诊断中的价值。方法 选取郑州大学第一附属医院2010年6月至2011年6月体检及入院患者232例血清标本，采用电化学荧光分析法(ECLIA)分析患者血清中6种肿瘤标志物的浓度，并从中选取最佳的组合进行筛检，评价其在肺癌诊断中的价值。结果 对肺癌患者进行单项肿瘤标志物检测，鳞癌组CA125灵敏度最高，为40.91%;腺癌组CEA、CYFRA21-1灵敏度高，分别为49.06%、48.49%;小细胞肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE灵敏度高，分别为39.13%、26.09%、30.43%。单项检测CEA诊断价值最高，约登指数为0.357 2;联合检测CA125+CYFRA21-1+CEA可以明显提高筛检的灵敏度，可达65.14%，特别对于肺腺癌患者，可达90%以上;联合检测CYFRA21-1+CEA，特异度及约登指数分别为84.91%、0.427 1，诊断价值最高。结论 单项检测CEA在诊断肺癌方面价值最高，尤其对于肺腺癌有更高的提示价值。灵敏度较高，可达49.06%;联合检测CA125+CYFRA21-1+CEA对于肺癌诊断灵敏度较高，可以作为高危人群或体检筛查的指标。对于影像学支持肺癌但组织细胞学不易确诊的患者，检测血清CYFRA21-1+CEA对于肺癌诊断会有很大的帮助，可以明显提高筛查的准确度。

肺癌;癌胚抗原;神经特异性烯醇化酶;肿瘤相关抗原125;肿瘤相关抗原153;肿瘤相关抗原199;非小细胞肺癌抗原21-1

目前，肺癌的诊断仍是主要依靠细胞学和组织病理学检查，但均属有创检查，不易反复获取，且易伴发各种并发症。肿瘤标志物是癌细胞生长过程中产生的一种或几种正常情况下没有的或含量很低的特异性物质，或是宿主细胞因为癌细胞入侵而产生的过量的细胞成分〔1〕，具有创伤小、取材方便、可重复性好的特点，在体内不同器官的分布相对特异。目前单项肿瘤标志物的灵敏度及特异度均不高，故多数学者倾向于选择阳性率高的实验室指标进行联合筛查〔2〕。本实验对所有筛选对象，测取其血清中 CA125、CA153、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 浓度，并选取最适合的指标进行联合检测，初步评价其在肺癌诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 对象

选择郑州大学第一附属医院2010年6月至2011年6月至医院体检及入院的患者232例。分为肺癌组、肺良性病组、健康体检者，肺癌组不合并肺部良性病变，且不包括其他系统恶性肿瘤。其中，确诊肺癌组109例，均经细胞学或组织病理学确诊，年龄34～86岁，平均62岁，男71例，女38例，按病理学和细胞学特征，包括非小细胞癌(鳞状细胞癌23例，腺癌56例，未分化的大细胞癌7例)，小细胞肺癌23例。肺部良性疾病53例(肺炎12例，肺气肿14例，支气管炎11例，结核性胸膜炎4例，肺结核2例，肺间质纤维化10例)，男32例，女21例，平均年龄62岁。健康体检者38名，其中男16名，女22名，平均年龄47岁，采用随机抽取法，并排除慢性病患者。

1.2 方法

抽取空腹静脉血5 ml，室温放置30 min后离心提取血清，置于-80℃，待检测，采用电化学发光方法，用Elecsys 1010及德国罗氏公司提供的配套试剂盒，按说明书操作，其正常值分别为 CA125 0.01～35 U/ml，CA153 0.01～25 U/ml，CA19-9 0.01 ～ 37 U/ml，CEA 0 ～ 5 U/ml，NSE 0 ～ 25 U/ml，CYFRA21-1 0.1 ～3.3 U/ml。

1.3 判断标准

以其值超出正常值为阳性，均以德国罗氏公司所提供标准为准。

1.4 统计学方法

采用SPSS12.0统计软件，采用t检验或Kruskal-Wallis检验，肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度、约登指数如下：灵敏度%=(真阳性数/确诊为肺癌的人数)%;特异度%=(真阴性数/无病受试者人数)%;约登指数=(灵敏度+特异度)-1。灵敏度越高，检测出疾病的可能性越大;特异度越高，误诊的可能性越小;约登指数越接近1，指标真实性越好，诊断价值越高。

2 结果

2.1 肿瘤标志物检测结果

肺癌组与健康体检组、肺良性病变组肿瘤标志物水平差异有统计学意义(P＜0.01)，而肺良性病变组与健康体检组肿瘤标志物水平无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 肿瘤标志物在肺癌组的灵敏度

鳞癌组，CA125灵敏度最高，CA153灵敏度最低;腺癌组CEA、CYFRA21-1灵敏度高，NSE灵敏度最低;小细胞肺癌组CEA、NSE、CYFRA21-1灵敏度高，CA153、CA199灵敏度最低。见表2。因未分化的大细胞癌组例数太少故未予统计。

2.3 肿瘤标志物联合检测

CEA、CA125及CYFRA21-1三者灵敏度高，挑选其组合进行联合检测大大提高了筛检的灵敏度，对肺腺癌的灵敏度可提高至90%以上，对肺癌其余病理类型诊断灵敏度均在70%以上。表3。

2.4 肿瘤标志物单项及联合检测的特异度(%)及约登指数。

单项检测：肿瘤标志物中，CA153、CA199特异性最高，CA125特异度最低，CEA约登指数最高，说明CEA诊断价值最高。CYFRA21-1+CEA特异度最高，约登指数为0.427 1。见表4。

表1 健康体检组、肺良性病变组、肺癌组6种肿瘤标志物检测结果比较±s)

表1 健康体检组、肺良性病变组、肺癌组6种肿瘤标志物检测结果比较±s)

与肺癌组比较：1)P＜0.05

组别 n CA125(U/ml) CA153(U/ml) CA199(U/ml) CEA(ng/ml) NSE(ng/ml) CYFRA21-1(ng/ml)健康体检组 38 33.02±5.311) 0.52±0.421) 16.01±3.111) 0.60±0.021) 4.5±2.111) 1.03±0.511)肺良性病变组 53 37.27±13.081) 0.68±0.431) 18.87±137.361) 0.51±0.481) 4.80±2.361) 1.06±0.7751)肺癌组 109 64.16±36.63 4.00±2.78 33.64±13.12 35.12±23.72 13.57±10.29 8.19±4.13

表2 肿瘤标志物在肺癌各组中的灵敏度(%)

表3 肿瘤标志物联合检测在肺癌组中的灵敏度(%)

表4 肿瘤标志物单项及联合检测在肺癌组中的特异度(%)、灵敏度(%)及约登指数

3 讨论

检测血清中肿瘤标志物的表达是一种快捷简便、易操作、安全的检测手段，因肿瘤的发生、发展、侵袭伴随着相关糖蛋白的糖基化改变，癌细胞表面的糖类结构改变在癌症的病程中扮演了重要的角色〔3〕。肺癌组中6种肿瘤标志物的浓度均明显高于健康体检组及肺良性病变组，说明肿瘤标志物对于肺癌的诊断有一定价值。

CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，在成人血液中含量极少，其升高程度与癌细胞数量直接相关〔4〕，目前CEA测定已广泛应用于多种类型肿瘤的诊断。CEA不仅在肺部肿瘤患者血清中含量可明显升高，在肺部良性病变中也有表达〔5〕，与其在上皮组织中分布浓度广泛有关，但肺部良性疾病中CEA浓度升高程度与肺癌患者相比仍存在显著差异，且CEA在肺腺癌中浓度更高〔6〕。用于肺癌检测，CEA 的灵敏度为35% ～77%〔7〕，研究发现，肺腺癌细胞可直接生成CEA〔8〕。本实验中肺部良性疾病中CEA浓度升高程度与肺癌患者相比，仍存在显著差异。

CYFRA21-1主要存在于各种上皮起源的细胞及肿瘤细胞胞质中，是细胞角质蛋白19的片段，其上20种角蛋白的分布具有组织特异性，既可作为正常上皮细胞的标志物，又可作为上皮源性肿瘤的标志物〔9〕，是非小细胞性肺癌较敏感的肿瘤标志物〔10〕，尤其对肺鳞癌特异度高〔11〕。本文中 CYFRA21-1 对肺鳞癌、肺腺癌、肺小细胞癌检出率分别为 13.63%、48.49%、20.09%，基本符合这点。

NSE是神经细胞特有的烯醇化酶的同工酶。小细胞肺癌是恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE分泌，因此NSE可作为小细胞肺癌高特异性、高灵敏性的肿瘤标记〔12〕，其对于肺小细胞癌的诊断有着十分重要的作用〔13〕。而本实验中，CEA灵敏度高于NSE，考虑与选取小细胞肺癌病人例数偏少有关。

CA125升高主要见于妇科肿瘤患者，在肺癌患者中，多在非小细胞肺癌晚期患者升高〔14〕。本实验中，CA125在鳞癌组、腺癌组灵敏度均高于肺小细胞癌组，不排除与选取患者多为病理确诊晚期患者有关。

总之，单项检测血清肿瘤标志物在肺癌不同病理分型中有一定的灵敏度，但价值有限，而CEA检测在诊断肺癌方面价值最高，尤其对于肺腺癌有很高的提示价值，但特异度仍不高。将肿瘤标志物进行联合检测的价值远高于任一项单独检测指标。CYFRA21-1+CEA+CA125联合检测对于肺癌患者有很高的灵敏度，达65.14%，尤其对于肺腺癌患者灵敏度可提高至90%以上，可以作为高危人群或体检筛查的指标。对于影像学支持肺癌但组织细胞学不易确诊的患者，检测血清CYFRA21-1+CEA对于肺癌诊断会有很大的帮助。

1 赵成艳，王 敏.刷检、肺穿细胞学及肿瘤标志物对肺癌的诊断价值〔J〕. 中国实验诊断学，2010;14(10)：1635.

2 Shi GL，Hu XL，Yue SD，et al.The value of serum tumor marker in the di-agnosis of lung cancer〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2005;27(5)：299.

3 范振符，陈志周，范飞舟.糖基化改变与肿瘤的基础研究〔J〕.标记免疫分析与临床，2010;17(2)：122.

4 刘 春，范卫华.肺癌肿瘤标志物〔J〕.山东医药，2006;46(11)：65.

5 Castaldo G，Tomaiuolo R，Sanduzz I，et al.Carcinoembryonic antigen mRNA analysis detects micrometastatic cell in blood from lung cancer patients〔J〕.Eur Respir J，2003;22(3)：418.

6 吴广平，巴 静，王恩华，等.检测胸水CEA、CAl25、CAl53、CA199对肺癌的诊断价值〔J〕.中国肿瘤杂志，2004;7(1)：35.

7 Shoji F，Yoshino I，Yano T，et al.Serum carcinoembryonic level is associated with epidermal growth factor receptor mutations in recurrent lung adenocarcinomas〔J〕.Cancer，2007;110(12)：2793.

8 孔宪涛.肿瘤特异抗原和相关抗原的研究现状及检测〔J〕.中华检验杂志.2000;23(1)：55.

9 尚文君，周耀洪，王晓丽，等.非小细胞肺癌患者血清CYFRA21-1浓度与病理分期关系的探讨〔J〕.放射免疫学杂志，2010;23(4)：368.

10 Mizuguchi S，Nishiyama N，Iwata T，et al.Clinical value of serum cytokeratin 19 fragment and Sialyl-Lewis X in non-small cell lung cancer〔J〕.Ann Thorac Surg，2007;83(1)：216.

11 Gu CD，Osaki T，Oyama T，et al.Detection of micrometastatic tumor cell sinpolymphnodes of patients with complete lyresected non-small cell lung cancer：impact on recurrence and survival〔J〕.Ann Surg，2002;235(1)：133.

12 Kulpa J，Wojcik E，Reinfuss M，et al.Carcinoembryonic antigen，squamous cell carcinoma antigen，CYFRA21-1，and neuron-specific enolase in squamous cell lung cancer patients〔J〕.Clin Chem，2002;48(11)：1931.

13 赵 振，顾玉海.神经原特异性烯醇化酶在小细胞肺癌中的价值研究〔J〕. 临床肺科杂志，2009;14(3)：350.

14 Qi LC，Gao N，Han ZG，et al.Clinical value of lung cancer tumor marker〔J〕.Chin J Lab Diagn，2007;10(7)：774.

R734.2

A

1005-9202(2012)01-0046-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.01.019

1 郑州大学第一附属医院胸外科

刘 红(1960-)，女，副教授，硕士生导师，副主任医师，主要从事肺部疾病基础与临床研究。

李海燕(1986-)，女，硕士，主要从事肺癌发病机制与诊断方向研究。

〔2011-04-07收稿 2011-08-12修回〕

(编辑 徐 杰)