叶酸、维生素B6、维生素B12对冠心病的二级预防作用

李 进 张 卫 邓静嫔 陈 聪 邓淑红 魏江涛 官 亮 余国珍

(南昌大学第四附属医院干部病房，江西 南昌 330003)

为探讨服用叶酸、维生素B6、维生素B12对中国人群冠心病二级预防的效果，本文经过较长期的临床观察冠心病患者使用叶酸、维生素B6、维生素B12的作用，为冠心病治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2007年8月至2011年8月我院急性心肌梗死后3个月至5年的冠心病患者100例，男71例，女29例，年龄35～75(平均59.7)岁。心肌梗死诊断标准按照1979年世界卫生组织专家委员会公布的诊断标准。排除条件:①血压＞180/110 mmHg，②心功能＞2级(NYHA分级)，③重度肝肾功能不全，④有脑卒中既往史，⑤根据病史资料不能确诊心肌梗死的患者，⑥心肌梗死小于3个月大于5年者，⑦年龄小于18岁，大于75岁者，⑧不同意参加本研究或估计长期随诊难以合作者，⑨疾病状态不稳定或估计预期寿命不超过半年者。

1.2 方法 ①入选病例进行血浆同型半胱氨酸(Hcy)检测后随机分为叶酸治疗组70例，男47例，女23例，年龄40～75(平均60.2)岁;对照组30例，男24例，女6例，年龄36～74(平均59.4)岁。叶酸治疗组再根据Hcy水平，再分为高Hcy组58例和Hcy正常组12例，3组实验前肝功能、肾功能、血糖、血脂、血常规等结果即基线值无明显差异，Hcy正常参考值(5～15 μmol/L)。②叶酸治疗组常规治疗(包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、调脂、抗凝和抗血小板药物)加口服叶酸5 mg/d，维生素B610 mg/d，维生素B12250 μg/qd。对照组只进行常规治疗;第8周及以后每半年随诊，观察3～4年，随诊时进行体检、血常规、血生化检查，心电图等;登记服药反应及发生事件情况。

1.3 监测观察项目 血清谷丙转氨酶(SGPT)，肾功能〔血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕，血糖(Glu)，血脂〔胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)〕，血常规〔血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血小板(BP)〕，心电图(ECG)。

2 结果

2.1 两组患者基线数据比较 两组试验前查血肝功能、肾功能、Glu、血脂、血常规等基线值无明显差异(P＞0.05)，观察期间监测指标变化无显著差别(P＞0.05)，见表1。

表1 两组观察期间监测指标变化(±s)

表1 两组观察期间监测指标变化(±s)

组别 n SGPT(U/L)基线 6个月 3～4年BUN(mmol/L)基线 6个月 3～4年Cr(mmol/L)基线 6个月 3～4年Glu(mmol/L)基线 6个月 3～4年叶酸治疗组 70 38.1±32.0 37.6±23.1 38.2±26.1 7.7±2.1 7.5±3.1 8.1±1.7 98.7±12.1 97.1±11.8 99.3±18.1 5.2±2.3 5.4±1.8 5.3±2.1对照组 30 37.9±21.8 37.2±23.1 38.3±18.7 7.6±2.4 7.1±1.9 7.9±3.1 99.1±13.2 98.2±21.2 100.1±18.6 5.1±3.1 5.3±2.4 5.3±3.9 TC(mmol/L)基线 6个月 3～4年TG(mmol/L)基线 6个月 3～4年Hb(g/L)基线 6个月 3～4年WBC(109/L)基线 6个月 3～4年BP(×105/mm3)基线 6个月 3～4年4.2±1.6 3.9±2.8 4.3±1.8 1.3±1.1 1.2±1.2 1.3±1.0 121.1±15.2 123.2±12.4 120.7±21.0 7.1±1.8 6.9±1.2 7.2±1.1 18.8±5.2 17.2±3.6 19.7±2.8 4.4±1.5 4.3±2.1 4.2±1.7 1.5±1.3 1.4±1.2 1.5±1.0 120.8±17.3 122.3±11.4 121.3±12.4 7.2±1.7 7.1±1.2 7.3±2.1 20.6±6.0 20.1±5.3 19.8±3.7

2.2 各组Hcy变化比较 叶酸治疗组中无论是高Hcy组还是Hcy正常组，在治疗6～8 w后血浆Hcy显著下降(P＜0.001)，以后每半年测定的Hcy值直至3～4年后保持在较低水平，对照组Hcy值无明显差异(表2)。

2.3 各组临床结果比较 ①非心肌梗死性冠心病心绞痛恶化住院:叶酸治疗组 16人(22.8%)，其中高 Hcy组 13人(22.4%)，Hcy正常组3人(25%);对照组7人(23.3%)，均未见明显差异。②非致死性心肌梗死:叶酸治疗组3例(4.2%)，其中高Hcy组2人，Hcy正常组1人，对照组1人(3.3%)，无明显差异。③冠心病死亡:叶酸治疗组3人，均为高Hcy组(4.2%)，与对照组2人(6.6%)比较略有减少。④总死亡:叶酸治疗组5人(7.1%)，与对照组3人(10%)比较略有减少。⑤对PTCA及CABG需求:叶酸治疗组4人(5.7%)，对照组2人(6.6%)，无显著差异。

表2 各组观察期间血浆Hcy变化(± s，μmol/L)

表2 各组观察期间血浆Hcy变化(± s，μmol/L)

与基线比较:1)P＜0.001

组别 n 基线 6～8 w 6个月 3～4年叶酸治疗组 70 26.23±5.32 19.28±2.821)20.19±3.121)18.17±2.311)高Hcy组 58 29.21±5.16 22.80±3.821)22.98±2.721)21.18±3.861)Hcy正常组 12 11.51±4.21 4.56±2.121) 5.51±3.161) 3.58±5.211)对照组 30 26.12±3.12 26.42±2.37 25.78±3.26 25.97±2.12

2.4 不良反应 叶酸治疗组不良反应轻微，服药后主诉胃部不适者2例，余无其他不良症状。

3 讨论

以往的研究已经表明升高的血浆Hcy是心血管疾病和外周动脉血管疾病的危险因子〔1，2〕。血浆Hcy升高与动脉粥样硬化相关的可能机制已在实验模型中被证实，这些机制包括刺激平滑肌生长，减少血管内皮细胞生长，受损内皮细胞舒张，降低合成高密度脂蛋白，促进自身免疫反应和炎症单核细胞在动脉粥样管壁的聚集〔3，4〕。血浆Hcy水平升高可以由许多不同因素引起，包括维生素缺乏、肾功能受损和血浆Hcy先天性代谢异常〔5，6〕。服用叶酸、维生素 B6、维生素 B12补充剂可以降低 Hcy水平〔7，8〕。对已知的心血管疾病患者用叶酸、维生素B来预防心血管事件的发生，近年来研究所得出的结果大部分是否定的。关于叶酸和维生素B作为二级预防的试验〔9〕:对Cochrane数据库的8个随机对照试验进行审查，在低风险的患者接受复合维生素B治疗后没有发现心肌梗死(致命或非致命)，脑卒中或任何原因的死亡风险会更低。Bazzano〔10〕在发表于2006年的一个荟萃分析评估了12个随机对照试验，在已知心血管事件疾病的病人用叶酸补充剂治疗没有发现有更好的心血管疾病转归，在这12个试验中仅有4个平均Hcy升高在基线上(＞15 μmol/L)，这4个试验取1个试验与Hcy正常的组比较在转归方面没有不同〔11〕。Albert等人〔7〕评估了在有心血管疾病史或有3个或以上冠心病危险因素的高危妇女5 442人，服用包括叶酸、维生素B6、维生素B12的复合药片对心血管事件的影响。治疗7.3年后没有减少心血管疾病死亡率、脑卒中、心肌梗死，冠状动脉血运重建或复合结果的转归，虽然Hcy水平在治疗组平均减少了30%，然而，仅仅只有27.7%的参与者有Hcy水平升高。Ebbing等人〔8〕在2008年发表的一个试验结果与Albert的结果相同，此试验中Hcy水平平均减少了19%，但参与者有90%以上有一个正常Hcy水平。

最近发表了一篇关于进一步降低TC和Hcy有效性研究的探索试验〔12〕:是一个对心肌梗死后存活的12 064个病人用维生素B12和叶酸治疗10年的双盲、随机对照试验，虽然接受了维生素治疗的患者Hcy水平下降了28%，但他们被证明没有临床获益，该试验中66%的病人Hcy水平低于14 μmol/L的基线。以上试验的参与者中大部分病人有一个正常Hcy水平，那么参与者中开始Hcy水平升高的与Hcy水平正常的在这个治疗中的获益有无不同?Mager等人〔13〕在2009年发表的一个研究，专为观察是否拥有冠心病和升高的 Hcy水平(＞15 μmol/L)的病人将从叶酸补充剂的治疗中获益，在这个亚组中，任何原因死亡的发生率在治疗组比对照组是下降了(4%vs 32%，P＜0.001)，在正常Hcy水平的病人这种关系是不存在的。本试验研究中，有Hcy水平亚组的分型，得出的结果无差别，但本试验研究例数不多，不足以佐证。

叶酸补充剂在对冠状动脉成形术后再狭窄方面的研究出现了矛盾的结果。Namazi等人〔14〕评估了200个病人服用叶酸补充剂对支架内再狭窄的影响，结果发现不论是再狭窄还是目标血管的血运重建率方面，治疗组与对照组比较没有不同。Schnyder等人〔15〕评估了服用叶酸、维生素 B6、维生素 B12治疗对冠状动脉再狭窄率或支架内再狭窄率的影响，接受治疗的病人在再狭窄率或支架内再狭窄率(40%vs 48%，P=0.01)和目标血管血运重建需要(11%vs 22%，P=0.047)方面均有降低，在这个研究中平均Hcy水平不升高。Lange等人〔16〕也评估了服用叶酸、维生素B6、维生素B12治疗对冠状动脉支架内再狭窄的影响，矛盾的是，在整个治疗组(平均Hcy水平12.2 μmol/L)再狭窄率是升高的，导致了较高的对目标血管血运重建的发生率。其中那些Hcy水平升高的患者出现了不是很显著的支架内再狭窄的低的发生率。

综上，冠心病人并没有从叶酸补充剂来降低Hcy水平的治疗中获益。或许对Hcy水平进一步细分为亚组，是否可得出升高的Hcy患者服药后Hcy降低到一定的水平才可以从这样的治疗中获益的结果。关于支架内再狭窄升高的结果可能的原因:叶酸有降低Hcy的正性效应，同时有促进细胞增殖的效应，能增加细胞代谢并刺激新生内膜增殖。最近发现叶酸补充剂可能会增加患癌症的风险〔17〕，所以这种研究是否还需深入，尚有争议。

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