慢性丙型肝炎抗病毒优化治疗方案的研究*

1 资料与方法

1.1 一般资料 120例慢性丙型肝炎基因1b型患者均为莆田学院附属医院门诊及住院的慢性丙型肝炎初治患者，其中男52例，女68例，年龄16~65岁，平均(46.0±13.6)岁。基本特征符合《2004年中国慢性丙型肝炎防治指南》制定的诊断标准。本研究入组标准：(1)ALT反复或持续异常；(2)血清抗-HCV阳性，HCV RNA阳性(>4.2×102copy/ml)，HCV基因1b型；(3)患者依从性好，定期复查血常规、肝功能、甲状腺功能、HCV RNA等。剔除标准：(1)合并HBV、HDV、HIV感染；(2)失代偿性肝硬化；(3)自身免疫性疾病、严重精神性疾病患者，特别是抑郁症、恶性肿瘤、甲状腺疾病、有吸毒或酗酒史；(4)血红蛋白：男<130 g/L，女<110 g/L；(5)筛选前6个月用过抗病毒药、免疫调节剂、细胞毒药物或类固醇激素；(6)妊娠及哺乳妇女。将符合标准的基因1b型慢性丙型肝炎患者分为三组，普通干扰素优化方案组(1组)、普通干扰素方案组(2组)及PEG-IFNα-2α方案组(3组)，每组40例。三组各项指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。见表1。

表1 治疗前三组患者一般情况比较

1.2 试剂与仪器抗-HCV检测采用抗-HCV(ELISA)第三代试剂盒，由厦门新创生物工程公司提供；HCV RNA定量检测：采用实时荧光定量PCR法(RT-PCR)，上海科华生物工程股份公司产品，仪器是Roche公司light cycle 全自动PCR仪。HCV基因型检测：采用QIAGEN试剂盒，美国PTC-240基因扩增仪。通过巢式PCR扩增HCV NS5B区或CORE/E1约500 bp基因片段，琼脂糖凝胶电泳阳性结果的PCR产物进行测序，测序由北京金维智公司完成。

1.3 方法 1组应用普通干扰素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次，在治疗4周、12周后根据RVR、EVR情况调整普通干扰素用量，必要时改为普通干扰素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，1次/d；2组应用普通干扰素5 MIU(6 MIU)，皮下注射，隔日1次；3组应用PEG-IFNα-2α干扰素(派罗欣)180 μg，皮下注射，1次/周。每个方案组均联合口服利巴韦林，1000 mg/d，分3次口服，早上、中午各300 mg，晚上400 mg。药品PEG-IFNα-2α干扰素(派罗欣)由上海罗氏公司生产，普通干扰素IFNα-1b(赛若金)、IFNα-2b(安福隆)分别由深圳科兴生物公司及天津天士力公司生产，利巴韦林由四川美大康药业公司生产。各方案组治疗路线见图1。

图1 各组方案治疗路线图

1.4 观察指标每组均进行RVR、EVR、ETVR及SVR评估，同时记录治疗前后主要症状和体征、肝功能变化情况及相关不良反应。

1.5 统计学处理采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计数资料的比较采用字2检验，各组患者RVR、EVR、ETVR、SVR及ALT复常率比较采用字2分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组HCV RNA阴转率比较三组RVR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。三组EVR比较，1组和3组均高于2组，差异有统计学意义(P<0.05)；1组与3组EVR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。三组的ETVR比较，1组和3组均高于2组，差异有统计学意义(P<0.05)；3组高于1组，差异有统计学意义(P<0.05)。三组SVR比较，1组和3组均高于2组，差异有统计学意义(P<0.05)；1组与3组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者HCV RNA阴转率比较例(%)

2.2 三组ALT复常率比较三组治疗前ALT异常分别为30例、29例、30例，治疗后各组患者ALT逐渐趋于正常，比较三组治疗4周、12周、48周ALT复常率，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗结束后24周时，1组、3组的ALT复常率高于2组，差异有统计学意义(P<0.05)；1组与3组的ALT复常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者ALT复常率比较例

3 讨论

丙型肝炎呈世界性分布，大多数国家的HCV感染率为1%~2%[2]，1992年调查我国丙型肝炎病毒感染的感染率约为3.2%[3]，福建省HCV调查结果显示HCV标准化流行率为3.99%[4]。笔者所在课题组于2006年在莆田市某村庄丙型肝炎高发流行病学调查，选择HCV感染比较集中的某一自然村作为调查点，调查并抽取血样1050份，调查结果显示该村抗-HCV阳性率高达28.86%。临床工作中还发现，莆田市沿海岸线周边的部分自然村、海岛也有较高HCV感染率，对丙肝感染者血样标本进行基因分型。基因型检测结果表明基因1b型是莆田市HCV感染的优势株，与国内多数地区的基因型分布基本一致[5]。如此众多的一般人群基因1b型HCV感染，为研究丙型肝炎工作提供了世界上独一无二的病例资源。

干扰素加利巴韦林是公认治疗慢性丙型肝炎的有效药物，部分患者经治疗可获得SVR。预测SVR最重要的基线因素包括HCV基因型，位于19号染色体的IL-28B的基因多态性，肝纤维化分期。除此以外，治疗前病毒载量，是否有其他病因、肝脏损害的程度也应在治疗前进行评估[6]。有研究表明，基因1型病毒感染者抗病毒治疗后的SVR率明显低于基因2型或3型病毒感染者[7]。鉴于基因分型对丙肝治疗的重要性，本课题组将基因1b型病例列入此次研究范围。

自2004年中国《慢性丙型肝炎防治指南》发布以来，我国慢性丙型肝炎(CHC)的治疗水平有了很大的提高，但CHC患者临床情况千差万别，固定疗程的标准治疗方案并非适合每个患者，在临床实践中标准方案已经逐渐暴露出不足之处。根据治疗中的应答指导个体化的用药方案(RGT策略)，选择更合适的疗程、更合理的剂量和新的治疗药物已成为CHC未来的治疗方向[8]。本研究各个分组在临床背景相似的情况下，优化治疗方案组通过4周时的RVR评估及12周时EVR的评估来调整普通干扰素的用量，与普通干扰素标准方案组比较，可以明显提高EVR、ETVR及SVR。提示对未获得RVR及EVR的患者，增加普通干扰素的用量可以提高ETVR及SVR。其原因可能为优化治疗方案根据治疗应答情况将干扰素用量改为1次/d，与普通干扰素隔日1次相比，其有效血药浓度持续时间更长，可以更持续稳定地抑制病毒复制，有利于清除肝细胞内的HCV RNA，减少病毒重新复制和复发。另外，本研究发现，普通干扰素优化治疗方案组的SVR率达75%，聚乙二醇干扰素治疗方案组为85%，而两者比较差异无统计学意义( 字2=1.25，P>0.05)，有待以后扩大样本量以进一步求证。本研究报道的病例疗效比文献报道高[9]，这可能与患者对长疗程抗病毒治疗的认识及良好地依从性、医护人员密切监控不良反应等因素有关。在药品不良反应方面，各组在治疗过程中均有不良反应发生，如流感样症状、骨髓抑制、皮疹、甲状腺功能异常等，不良反应经临床对症处理及专科护理均能改善[10]。因快速应答不佳或早期应答不佳而进行干扰素加量治疗的患者，也均能完成48周的疗程，无一例因干扰素加量后不良反应增加而停药。

在我国，应用聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎48周的费用约为6万元人民币，相当于普通干扰素治疗费用的5倍，大部分患者由于经济条件有限而无法选择聚乙二醇干扰素治疗。本研究根据慢性治疗过程中的应答情况来优化普通干扰素治疗方案，结果证明可以明显提高普通干扰素的抗病毒疗效，值得进一步推广。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会．丙型肝炎防治指南[J]．中华肝脏病杂志，2004，12(4)：194-198.

[2] Wasley A， Alter M J. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends[J]． Semin Liver Dis，2000，20(1)：1-16.

[3] Xia G L， Liu C B， Cao H L， et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population， Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A，B， C， D， and E virus infections in China， 1992[J]. International Hepatology Communications，1996，5(1)：62-73．

[4] 李凌奋，何家鑫，赵莉莱，等．福建省五型病毒性肝炎流行特征[J].中华流行病学杂志，1998，12(2)：89-92．

[5] 林国贤，黄庆华，刘福星，等．莆田市某村庄丙型肝炎高发流行病学调查[J]．中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2009，13(4)：409-414．

[6] 谢雯，成军.慢性丙型肝炎的诊断治疗:以指南指导治疗[J]．中国临床医生，2012，40(4)：3-6．

[7] Fried M W， Shiffman M L， Reddy K R， et al. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection[J]. N Engl J Med，2002，347(13):975-982．

[8] 成军.重视慢性丙型肝炎的应答指导治疗[J].中国肝脏病杂志(电子版)，2008，1(2)：1-3.

[9] 徐道振，谢尧，陆志檬，等．聚乙二醇化干扰素α-2α与干扰素α-2α治疗慢性丙型肝炎疗效、安全性的评估[J]．中华传染病杂志，2004，22(4):221-224．

[10] 唐淑芬，邱荣仙.不同干扰素抗病毒治疗慢性丙型肝炎的观察与护理[J].中国医学创新，2011，8(33)：82-83.

Research the Optimization of Antiviral Treatment for Chronic Hepatitis C

/QIU Rong-xian， LIN Guo-xian， XIE Zhi-yong， et al.

Objective: To discuss the efficacy of optimization in antiviral treatment for chronic hepatitis C by interferon combined with ribavirin. Method: 120 cases infected with genotype 1b HCV were divided into three groups，including the optimization interferon group， the standard interferon group， and the PegIFN α-2α(Pegasys) group. Rapid virological response (RVR)， early virological response (EVR)， end treated virological response， sustained viral response (SVR) and alanine transaminas (ALT) were observed respectively. Result: The incidence of EVR， ETVR， SVR in the optimization interferon group and the PegIFN α-2α(Pegasys) group were higher than that of the interferon standard group (P<0.05). Conclusion: Adjusting the dose of interferon in treating chronic hepatitis C according to on-treatment virologic response can improve efficacy.

Hepatitis C； Genotyping； Interferon； PegIFN α-2α； Ribavirin

Affiliated Hospital of Putian Colloge， Putian 351100， China

// Medical Innovation of China，2012，9(24):029-031

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.014

莆田市科技计划资助项目(编号：2010S10-3)

①莆田学院附属医院，福建医科大学教学医院福建莆田 351100

林国贤

2012-06-12) (本文编辑：王宇)