老年患者长期应用胸腺肽α1的临床经验

贾 娜 施 红

胸腺肽α1是牛胸腺肽提取物第5组分中的一种成分，由28个氨基酸组成，被证明可以提高机体的细胞免疫功能。日达仙是人工合成的高纯度、高活性的胸腺肽，目前主要用于慢性肝炎和重症感染的治疗。近年来，在肿瘤患者中的研究也越来越多，欧美国家已批准日达仙用于部分肿瘤的治疗。国内外关于胸腺肽α1的研究，虽然入选患者类型不同，研究方法不同，但大多是短期使用，观察数天至数周。长年规律使用胸腺肽α1的研究极少。本研究旨在探讨老年人群中长年规律使用胸腺肽α1的有效性和安全性，为临床工作提供一些参考。

1.材料与方法

1.1 材料 本研究选择2005年至2010年间在我院住院或门诊治疗的23例患者，年龄65～99岁。其中(65～70)岁1例，(71～80)岁4例，(81～90)岁4例，(91～100)岁14例，平均年龄88.22±9.75岁。因反复感染使用胸腺肽α1的有11例，因肿瘤使用胸腺肽α1的有12例。

1.2 方法 本研究采用回顾性方法收集数据，收集所有患者用药前后的各项指标。由于每个患者使用胸腺肽α1的时间长短不同，用药后的数据以最近的一次为主，血常规和生化的数据选取的是T淋巴细胞亚群的采集日期的数据。所有病例使用的胸腺肽α1为日达仙(美国赛生药品股份公司提供)，使用方法为每次1.6mg，皮下注射，每周2～3次，长期使用。

1.3 观察指标 比较用药前后的血常规、肝肾功能、血糖、血清免疫球蛋白和血浆T淋巴细胞亚群的变化。因感染使用胸腺肽α1的患者统计发生感染的间隔时间。因肿瘤使用胸腺肽α1的患者统计生存时间。

2.结果

2.1 临床常规指标评估 本研究入选患者使用胸腺肽α1的时间为(0.75～6.25)年，平均3.45±1.35年。经统计分析，用药前后的 WBC、RBC、HB、PLT、ALT、AST、CR、BUN、UA、GLU各指标有统计学差异，见表1。

表1 使用胸腺肽α1前后临床常规指标的变化

表2 血清免疫球蛋白浓度在使用胸腺肽α1前后的变化

细胞免疫方面，其中有11患者收集到了用药前后的血浆CD3、CD4、CD8、CD16、CD4/CD8水 平，平 均 年 龄(78.45 ±14.35)岁，使用时间(3.77±1.45)年。经配对t检验比较之后CD3、CD4、CD8、CD16百分比的变化达到统计学差异，CD4/CD8比值未达统计学差异。CD8百分比较用药前下降，CD16百分比、CD4/CD8比值较用药前升高，但CD3、CD4百分比较用药前下降，见表3。

表3 血浆T淋巴细胞细胞亚群在使用胸腺肽α1前后的变化

2.3 预防感染的效果 本研究中因反复感染使用胸腺肽α1的有11例，平均年龄为92.09±9.75岁。感染的原因有反复的肺部感染、泌尿系感染、肠道感染、静脉置管感染等。因患者高龄且长期住院卧床，故合并多个部位感染的情况也常见。平均感染发生间隔时间为1.91±0.64月。用药后感染发生的间隔时间较短，感染仍较频繁，考虑与患者高龄、自身疾病进展、长期住院、有创操作和治疗增多等多种因素有关。

2.4 对肿瘤的影响 本研究中，因肿瘤使用胸腺肽α1的有12例，平均年龄80.07±14.17岁，平均生存时间为6.89±4.78年。具体类型见表4。

表4 使用胸腺肽α1患者的肿瘤类型

2.5 安全性评估 所有患者中未见到明显不良反应。

3.讨论

机体内T淋巴细胞参与细胞免疫，其亚群中CD3代表全部T淋巴细胞，CD4表示辅助性诱导性T细胞亚群，CD8表示抑制性和细胞毒性T细胞亚群，CD4/CD8在一定程度上反映机体的细胞免疫状态。胸腺肽α1是20世纪70年代后期发现的胸腺肽提取物第5组分中的一种成分，是由28个氨基酸组成的多肽，能作用于T淋巴细胞的分化发育及成熟过程，增加T细胞前体的数量，提高NK细胞活性，促进内源性干扰素和IL－2的产生，从而提高机体细胞免疫功能。日达仙是人工合成28个氨基酸的多肽，是高纯度、高活性的胸腺肽，主要用于治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统反应性。它能够促使外周T细胞成熟，增加各种淋巴因子的分泌。

国内关于使用胸腺肽α1的报道主要是关于慢性肝炎和重症感染的治疗。近年来，在肿瘤患者中的研究也越来越多［1，2］。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌的患者中，化疗期间辅助使用胸腺肽α1可以提高患者的无进展生存率、总

以上数据显示，这些临床常规指标在用药前后有显著性变化。但是有的指标升高，有的指标降低。这些临床常用指标跟疾病的变化和进展密切相关，受胸腺肽α1的影响不大。收集数据时，为求各数据的一致性，血常规和生化的数据选取的是T淋巴细胞亚群的采集日期的数据。

2.2 对免疫系统的影响 体液免疫方面，收集所有患者了用药前后的血清IgG、IgM、IgA浓度，经过配对t检验比较，存在统计学差异，见表2。胸腺肽α1主要作用于细胞免疫，未有研究报道它对体液免疫的影响。故血清IgG、IgM、IgA浓度变化可能与胸腺肽α1作用不大，考虑与自身疾病有关。生存率，总有效率，或者改善细胞免疫功能［3～7］。欧美国家已批准此药用于部分肿瘤的治疗。但大部分研究都是短期使用，使用时间为数天至数月不等。国内外所查文献中最长的使用时间为6个月。长年规律使用，特别是在老年人群中的应用国内外极少见到报道，还属于空白。刘长庭等人观察了1例机械通气的患者，使用胸腺肽α1一年后在预防呼吸机相关肺炎方面的作用［8］。

国内外的研究中，感染患者中胸腺肽α1多是短期使用，数天至数周;肿瘤患者中多是辅助化疗，随化疗周期使用;肝炎患者中，有长期规律使用的报道，使用时间为6个月［9～12］。而本研究中的患者胸腺肽α1的使用方法为长年规律使用，类似研究未见报道。

本研究选择的病例均为大于65岁的老年人，其中80岁以上的有18例。使用胸腺肽α1的平均时间为3.45±1.35年，用药时间长。用药前后的 WBC、RBC、HB、PLT、ALT、AST、CR、BUN、UA、GLU、IgG、IgM、IgA 等指标有显著性差异，考虑与患者高龄、脏器衰竭、病情较重、自身疾病进展有关，与胸腺肽α1的作用关系不大。细胞免疫方面，各指标在用药前后也存在统计学差异。其中CD8百分比较用药前下降，CD16百分比、CD4/CD8比值较用药前升高，与胸腺肽α1作用原理符合，也与其他文献报道一致，但CD3、CD4百分比较用药前下降，与其他文献报道不一致。但细胞免疫功能受年龄和肿瘤的影响较大，随年龄增长免疫功能在减退［13，14］，肿瘤患者的免疫功能也随疾病进展在减退［15～17］。本研究均为老年患者，且以肿瘤患者居多，这些高龄肿瘤患者，仅有3例在治疗初期进行了化疗或靶向药物治疗，之后若干年均使用免疫治疗。其余无法耐受化疗的肿瘤患者，用胸腺肽α1进行免疫治疗。胸腺肽α1虽然可以在一定程度上改善细胞免疫功能，但随着高龄患者其疾病的进展，可能无法阻止免疫功能的减退。本研究中因反复感染使用胸腺肽α1的患者，其平均感染发生间隔时间为(1.91±0.64)月。感染发生仍较频繁，分析其原因考虑与患者高龄、长期住院、自身疾病进展、免疫功能衰退、有创操作和治疗增多等多种因素有关。由于本研究为回顾性研究，未能收集到患者用药后1周、1个月或3个月时T淋巴细胞亚群的数值，未能观察到短期内的变化，有待改善。另外，胸腺肽α1的安全性较好，在肝病患者和肿瘤患者中未见到严重不良反应的报道。本研究患者平均年龄88.22±9.75岁，属高龄患者，也未见到明显不良反应，均可耐受长年使用。

本研究虽然为老年人长期使用胸腺肽α1提供了一些临床经验，但也存在一些不足。①本研究为回顾性研究，统计数据时有一些数据缺失，使得样本量较少。由于受到样本量限制，样本的组成不够单一，用药的原因不同，对最后的结果有一定影响。②考虑到高龄患者自身疾病复杂，合并疾病多，干扰因素多，分层需要大样本量，故未设立对照组。③因用药时间长，采集用药前后化验数据的次数有限，选择数据上可能存在一定偏倚。④胸腺肽α1对肿瘤的作用，除了刺激T淋巴细胞的增殖分化，还主通过增强肿瘤细胞表面的组织相容复合物(MHC)Ⅰ抗原表达，辅助自然杀伤(NK)细胞，起到增强清除肿瘤的作用［18］。但临床上MHCⅠ抗原、NK细胞活性，原癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移抑制基因的蛋白表达产物等指标无法检测，单看T淋巴细胞亚群不能准确评估其对肿瘤的作用。

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