拜阿司匹林联合叶酸、维生素B族防止心房纤颤患者血栓栓塞形成的疗效观察

2012-11-07姜进王芳汉中市中心医院陕西汉中723000

中国医院用药评价与分析 2012年9期

姜进，王芳(汉中市中心医院，陕西汉中723000)

姜进*，王芳(汉中市中心医院，陕西汉中723000)

目的:观察拜阿司匹林联合叶酸、维生素B族防止心房纤颤患者血栓栓塞形成的治疗效果及安全性。方法:120例非瓣膜病慢性心房纤颤患者以随机数字表法分为2组，治疗组(n=60)口服拜阿司匹林0.1 g、叶酸5 mg、维生素B620 mg、维生素B120.25 mg，每日1次;对照组(n=60)口服华法林2.5 mg，每日1次。均治疗3个月，观察国际标准化比值(INR)的首次达标时间等指标和血栓栓塞及出血并发症的发生情况;治疗前后2组均行食道超声心动图检查，观察血栓数、血栓直径、自发声影数等。结果:治疗组和对照组出血发生率分别为0和18.33%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后治疗组INR首次达标时间、稳定值时间及获INR稳定值时间与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。2组治疗后血栓数、血栓直径和自发声影数与本组治疗前各相应指标相比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗后2组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论:拜阿司匹林联合叶酸、维生素B族防止心房纤颤患者血栓栓塞形成与华法林比较，疗效差异并不显著，但前者出血并发症的发生率为0，且临床易于操作。

心房纤颤;血栓栓塞;拜阿司匹林;出血;同型半胱氨酸

心房纤颤(atrial fibrillation，AF)的治疗包括3个重要组成部分，即房颤转为窦性心律、维持窦性心律及预防血栓栓塞形成。由AF引起的血栓栓塞可以导致缺血性脑卒中和全身周围血管栓塞，华法林虽能有效降低AF患者血栓栓塞的发生率，但出血风险比较高［1］。本文用拜阿司匹林联合叶酸、维生素B族防止AF患者血栓栓塞发生，疗效肯定，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

120例患者均为2010年9月—2012年4月来我院内科住院部就诊的非瓣膜病慢性AF患者，均符合欧洲心脏病学会(ESC)的诊断标准［2］。采用计算机随机数字表法分为2组，其中治疗组60例，男性38例，女性22例;年龄51～77岁，平均(66.2±6.7)岁;病程6～19年，平均(14.7±8.3)年;随访10个月～2.1年，平均(1.47±0.51)年;其中冠心病39例，高血压心脏病8例，风湿性心脏病8例，肺源性心脏病5例。对照组60例，其中男性39例，女性21例;年龄50～76岁，平均(67.1.4±6.9)岁;病程5～18年，平均(15.2±8.3)年;随访9个月～2年，平均(1.45±0.57)年;其中冠心病41例，高血压心脏病7例，风湿性心脏病7例，肺源性心脏病5例。2组患者在性别、年龄、总病程、治疗随访时间、心脏原发疾病方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:①纳入患者均符合非瓣膜病慢性AF诊断;②入选前3个月内未进行过任何规范的抗血栓治疗;③年龄在50～77岁之间;④男女不限;⑤患者签署知情同意书。(2)排除标准:①其他心脏病引起的房颤，祛除病因后房颤未再出现;②孤立性房颤;③严重的心功能不全;④有脑出血、消化道出血、泌尿生殖系统出血等病史;⑤对所使用的药物过敏;⑥阿司匹林抵抗;⑦严重的呼吸、消化、泌尿、内分泌、血液系统疾病。

1.3 治疗方法

治疗组给予拜阿司匹林(国药准字H20050059，Bayer Schering Pharma AG生产)0.1 g、叶酸5 mg、维生素B620 mg、维生素B120.25 mg，每日1次，口服。对照组给予华法林(国药准字H31022123，上海九福制药厂生产)2.5 mg，每日1次，口服，并根据抗凝血国际标准化比值(INR)来调整华法林的用量，INR应控制在2.0～3.0之间;均以3个月为1个疗程。

1.4 观察方法

(1)每周检测2次抗凝血INR，观察并记录INR的首次达标时间、稳定值时间及获INR稳定值时间;(2)治疗前后均给予食道超声心动图检查，观察并记录血栓总数、血栓直径和自发声影数;(3)观察并记录血栓栓塞的发生情况和出血并发症的发生情况;(4)于治疗前后用凝固法测定活化部分凝血活酶时间(APTT);(5)于治疗前后用一期法测定血浆凝血酶原时间(PT);(6)于治疗过程中记录2组首次房颤复发的中位时间。

1.5 不良反应及安全性

记录2组治疗过程中的不良反应，记录治疗前后血、尿、粪常规和肝、肾功能及心电图的相应变化情况。

1.6 统计学方法

采用SSPS 16.0统计学软件进行统计学处理，所有数据以¯x±s表示，率比较采用χ2检验。计量资料比较采用t检验，组间疗效比较采用Ridit分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组抗凝血治疗后INR相关指标变化

治疗后治疗组INR首次达标时间、稳定值时间及获INR稳定值时间与对照组各相应指标相比较，无显著差异(P＞0.05)，见表1 。

表1 2组经过抗凝血治疗后所得INR相关指标变化(d¯±s)Tab 1Comparison of the INR-related indexes between two groups following anticoagulant treatment(d±s)

组别病例数INR首次达标时间稳定值时间获INR稳定值时间治疗组607.22±3.471.93±0.5412.27±4.39对照组607.83±4.762.02±0.6312.87±4.36

2.2 2组治疗前后食道超声心动图检查结果

2组治疗后血栓数、血栓直径和自发声影数与本组治疗前各相应指标相比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后治疗组各项指标与对照组相应指标相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2 。

表2 2组治疗前后食道超声心动图检查结果(¯±s)Tab 2Comparison of the results of the esophagus echocardiography between two groups before and after treatment(±s)

组别时间血栓数/个血栓直径/mm自发声影数/个治疗组(n=60)治疗前治疗后19 4 40.8±4.7 22.7±3.3 84 21对照组(n=60)治疗前治疗后18 5 41.6±4.9 22.2±3.5 83 23

2.3 2组治疗前后APTT变化

治疗前对照组APTT平均值为(31.5±3.0)s，治疗组APTT平均值为(30.9±3.2 )s，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后对照组APTT平均值为(47.6±2.7)s，治疗组APTT平均值为(39.9±3.3)s，与本组治疗前各项指标相比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);2组治疗后相应指标相比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 2组治疗前后PT变化

治疗前对照组PT平均值为(9.0±1.0)s，治疗组PT平均值为(9.1±0.9)s，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后对照组PT平均值为(15.1±1.2)s，治疗组PT平均值为(13.5±1.0)s，与本组治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后2组间比较，差异无统计学意义(P＜0.05)。

2.5 治疗过程中2组首次房颤复发中位时间

治疗组首次房颤复发中位时间均值为(60.28±4.23)d，对照组相应指标为(59.76±4.09)d，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.6 2组血栓栓塞及出血并发症

治疗组发生非致命性脑血栓栓塞2例;对照组发生非致命性脑血栓栓塞1例，左下肢动脉血栓2例，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组出血并发症0例;对照组消化道严重出血2例，中等程度的消化道出血2例，血尿2例，均进行输血治疗后缓解，皮肤黏膜瘀斑和牙龈出血5例。治疗组和对照组出血发生率分别为0和18.33%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.7 2组不良反应及安全性

治疗组发生胃肠道不适者2例(胃灼热1例、反酸1例)，对照组发生胃肠道不适者3例(胃灼热2例、反酸1例)，均在餐后服药后缓解，未影响治疗过程。2组治疗后血、尿、粪常规，肝、肾功能，心电图与治疗前相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

3.1 AF形成血栓栓塞的机制

AF是一种以心房电活动极度紊乱而损及机械功能为特点的室上性快速型心律失常，非瓣膜性房颤患者脑卒中的危险是其他患者的5～6倍，脑卒中占房颤血栓栓塞的80%，而且房颤也与其他部位的血栓栓塞有着密切的关系，房颤患者外周血栓栓塞的危险是非房颤患者的4～6倍，其中最常见的是肢体(尤其是下肢)的血栓栓塞(占外周血栓栓塞的61%)，随后是肠系膜动脉栓塞(29%)、盆腔动脉栓塞(9%)、主动脉栓塞(7%)、肾动脉栓塞(2%)［3］。

3.2 2组药物作用机制的差异

华法林的抗凝血治疗是房颤治疗中的重要组成部分［4］，但是，华法林过小剂量不能达到有效抗凝血的目标，过多则使出血率明显增高［5］。因此，我们采用拜阿司匹林结合叶酸、维生素B6、维生素B12防止AF患者血栓栓塞形成。同型半胱氨酸(Hcy)可引起动脉血管的氧化损伤，加重动脉粥样硬化。血清内Hcy的高水平是心血管疾病及中风的风险因素，是这种疾病的标记。Hcy对构成结缔组织的蛋白质长远而潜在的影响在临床研究上很难观察，生物化学的研究认为Hcy影响半胱氨酸及赖氨酸的功能及结构，会使动脉的3个主要结构蛋白(胶原蛋白、弹性蛋白及多糖蛋白)衰退及影响它们生长。有研究显示，在治疗上摄取维他命以减低Hcy恢复破坏的动脉结构尚未有显著的成效，虽然整体死亡率并没有明显改变，但是有助于患有严重动脉衰竭的患者，脑卒中个案下降了1/4［6］。叶酸、维生素B6、维生素B12通过降低血浆/血清总同型半胱氨酸(tHcy)水平、降低动脉粥样硬化、预防脑血栓形成［7］，从而预防AF患者血栓栓塞的发生。

3.3 拜阿司匹林抑制血栓形成的特点

拜阿司匹林可以抑制血小板的环氧酶，使前列腺素生成减少，从而抗血栓形成［8］。单用拜阿司匹林防治AF所导致的血栓栓塞，其所用剂量往往需要达到300～425 mg，这就不可避免地增加了阿司匹林本身的不良反应，如胃肠道反应中的胃肠道出血或溃疡，出现可逆性耳鸣、听力下降，血管神经性水肿或休克，阿司匹林哮喘，肝、肾损害等［9］，且拜阿司匹林的血药浓度与其不良反应成正比［10］。因此，寻找一种效果良好、不良反应较小的治疗方法就显得很必要。

3.4 临床评价

拜阿司匹林结合叶酸、维生素B6、维生素B12与华法林在INR相关指标和食道超声心动图结果等方面比较，无显著差异;但前者出血并发症的发生率为0，后者出血并发症的发生率为21.67%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后2组APTT平均值和PT平均值比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。两者在用药过程中的不良反应及安全性都不显著。

3.5 价格分析

拜阿司匹林1盒为20元左右，可以服用1个月，全部治疗过程约120元;华法林1盒为50元左右，可以服用3个月，全部治疗过程约100元，二者效价比差异不大。

［1］宋世飞．华法林的使用分析［J］．医学理论与实践，2011，24(5):526-528．

［2］Fuster V，Rydén LE，Cannom DS，et al．ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelinesand the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation):developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society［J］．Circulation，2006，114(3):e257-e354．

［3］马长生．心房颤动:临床实践与治疗进展［M］．北京:人民卫生出版社，2005:212-213．

［4］陈灏珠．实用心脏病学［M］．上海:上海科技出版社，2007:112-117．

［5］周华鸣，李冰研．低强度法华林预防心房颤动并发脑栓塞分析［J］．中国实用神经疾病杂志，2012，15(1):91-93．

［6］朱开端，雷惠新，郑峥．同型半胱氨酸瘀脑梗死相关性研究进展［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2012，10(1):95-97．

［7］邱艳，洪鹭蓉，林娟．叶酸、B族维生素对老年慢性心力衰竭伴高同型半胱氨酸血症患者心室重构及心功能的影响［J］．实用心脑肺血管病杂志，2012，20(2):244-245．

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［9］王丹．心房颤动的抗栓塞治疗［J］．中国实用医药杂志，2012，10(4):72-74．

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Clinical Efficacy of Aspirin Enteric Coated Tablets Combined with Folic Acid，Vitamin B6and Vitamin B12Against Thromboembolism in Patients with Atrial Fibrillation

JIANG Jin*，WANG Fang(Hanzhong Municipal Hospital，Shanxi Hanzhong 723000，China)

OBJECTIVE:To evaluate the efficacy and safety of aspirin enteric coated tablet combined with folic acid，vitamin B6and vitamin B12against thromboembolism in patients with atrial fibrillation.METHODS:A total 120 patients with nonvalvular chronic atrial fibrillation were divided randomly into 2 groups:the treatment group(n=60)was treated by aspirin enteric coated tablet(0.1 g)plus folic acid(5 mg)，Vit B6(20 mg)and Vit B12(250 μg)q.d per os;the control group(n=60)was treated by warfarin(2.5 mg)q.d per os.After treatment of 3 months for both groups，the indexes including the time to first meeting the standard of INR(international normalized ratio)，thromboembolism and bleeding complications were recorded;moreover，before and after treatment，esophageal echocardiography was performed for both groups to observe the number and diameter of thrombus and the number of spontaneous sound shadow.RESULTS:Bleeding occurred in 0 of the treatment group vs.18.33%of the control group(P＜0.05).After treatment，the time to first meeting the standard of INR，stable value time，and the time to obtain stable INR value showed no statistically significant differences between the treatment group and the control group(P＞0.05).In both groups，the number and diameter of thrombus and the number of spontaneous sound shadow after treatment showed statistically significant differences as compared with before treatment(P＜0.05)，however，the differences between the two groups after treatment were not significantly different(P＞0.05).CONCLUSION:Aspirin enteric coated tablet combined with folic acid，vitamin B6and vitamin B12resulted in insignificant differences in curative efficacy against thromboembolism in patients with atrial fibrillation patients as compared with warfarin therapy;however，the former therapy resulted in zero bleeding complication and it is easy to operate．

Atrial fibrillation;Thromboembolism;Aspirin enteric coated tablet;Warfarin;Bleeding;Homocysteine

R972

1672－2124(2012)09－0820－03

2012-05-28)

*副主任医师。研究方向:脑血管病。E-mail:13309161136@189.cn