2008—2011年中药制剂不良反应报告回顾性分析

高碧莲，黄小芸，李鑫(广西壮族自治区贺州市人民医院药剂科，广西贺州542800)

2008—2011年中药制剂不良反应报告回顾性分析

高碧莲*，黄小芸，李鑫(广西壮族自治区贺州市人民医院药剂科，广西贺州542800)

目的:通过对中药制剂不良反应(ADR)报告的回顾性分析，加深对中药制剂ADR的认识，为临床安全合理用药提供参考。方法:利用Excel电子表和手工筛选，对医院2008年1月—2011年11月收集的273例中药制剂ADR报告进行分类统计并分析。结果:中药制剂ADR可以发生在任何年龄段，其中1～10岁儿童段发生ADR频率明显高于其他年龄段人群;涉及ADR的药品剂型以注射剂居首位，用药途径以静脉滴注为主;ADR累及器官和(或)系统及其临床表现主要为皮肤及其附件损害;中药注射剂双黄连(冻干)引发的ADR最多;严重的ADR有11例。结论:中药制剂ADR不容忽视，应合理使用中药注射剂，慎重选择静脉滴注给药治疗，降低临床使用风险，从而保障患者合理用药。

中药制剂;不良反应;分析

由于中药制剂近年来在临床上广泛应用，其药品不良反应(ADR)也受到人们的广泛关注。根据2011年国家ADR监测年报告显示，2010年国家ADR监测中心共收到ADR/药品不良事件(ADE)报告692 904份，中药引起的ADR为95 260份，其中中药制剂ADR报告占中药ADR报告的99.7%［1］。我国在中药ADR方面的工作起步较晚，探讨有关中药ADR的问题，对保障人民用药安全具有重要意义，为更好地了解中药制剂引起ADR的临床表现，现将我院收集的273例中药制剂ADR报告进行回顾性分析，加深对中药制剂不良反应的认识，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

收集医院2008年1月—2011年11月上报国家ADR监测中心确定为ADR报告的病历1 145份，筛选出由中药制剂引起的ADR 273例，占上报ADR病例的23.84%，其发生例次仅次于抗菌药物(占40.26%)。对中药制剂引起的ADR病历按患者性别、年龄、ADR类型和级别、用药途径、累及器官和(或)系统及主要临床表现、引起ADR药品品种等情况建立数据库，结合Excel电子表和手工筛选的方法进行统计分析。

2 结果

2.1 患者一般情况

273例ADR中，男性144例，女性129例;患者年龄最小10个月，最大82岁，见表1 。

表1 发生ADR患者的性别与年龄分布(例)Tab 1Distribution of age and sex of ADRs cases(cases)

2.2 ADR的级别分类

按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中的分级标准，将ADR分为一般的、新的一般、新的严重的、严重的4个等级。在收集的273例ADR中，一般的ADR共243例，占总数的89.01%，主要表现为皮疹、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、发热、寒战等;严重的ADR共9例，新的严重的ADR有2例，分别占总数的3.3%、0.73%，主要表现为过敏性休克、晕厥、虚脱、心肌炎，大面积皮疹、眶周水肿等，见表2 。

2.3 发生ADR的给药途径

不同给药途径发生ADR的频率有所不同，在收集的273例ADR中，静脉给药所占的比例最高，为95.97%，见表3 。

表2 ADR的级别分类Tab 2Classification of the ADRs grade

表3 发生ADR的给药途径Tab 3Distribution of route of administration of ADRs cases

2.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

273例ADR累及器官和(或)系统主要为皮肤及附件，占79.12%，见表4 。

2.5 引起ADR的药品分类

本次收集的273例ADR共涉及药品5个类别33个品种，其中清热类发生ADR的比例最高，占65.57%，在涉及的33个品种中，注射用双黄连(冻干)发生ADR的频率最高，为37.36%，见表5 、6。

3 讨论

3.1 中药制剂发生ADR的客观性

在2008—2011年上报的1 145例ADR中，中药制剂为273例，占23.84%，其发生例次仅次于抗菌药物(占40.26%)。273例中药制剂ADR涉及注射剂、口服剂和外用剂型，其中注射剂引起的ADR为265例，占全部中药制剂ADR的97.07%。数据表明，中药制剂的不良反应是客观、普遍的，尤其体现在中药注射剂上，组方、制剂工艺、质量控制等制剂学因素是中药发生ADR的重要因素。

表5 引起ADR的药品分类Tab 5Categories of ADR-inducing drugs

表6 ADR发生频率排序前10位药品及构成比Tab 6Top 10 drugs ranked by frequency and their constituent ratio

3.2 中药制剂ADR与患者性别、年龄的关系

在273例发生ADR的患者中，男女性别比为1.1 2∶1，男性多于女性，中药制剂ADR的发生与性别无显著关系。从统计结果看，ADR在任何年龄组都有发生，其中1～10岁儿童发生ADR频率明显高于其他年龄段人群，占总病例数的31.87%。除由于儿童具有独特的生理特点、对药物毒性反应更为敏感、容易发生ADR外［2］，我院中药注射剂特别是清热类中药注射剂在该人群中有过度使用的趋势，也是一个不可忽视的问题。有文献报道，各种清热类中药注射剂在低龄儿童中的使用率高达40%～100%［3］。婴幼儿血管较细且对热原的耐受力差，中药注射剂中存在的微粒、热原及其在静脉输液配制过程的累加极易对人体造成伤害［4，5］，因此儿童使用中药注射剂要特别注意，应尽量避免在婴幼儿中使用注射剂，特别是以静脉方式给药。

3.3 中药制剂ADR与给药途径的关系

ADR的发生与大量广泛选用静脉给药有密切关系，在收集的273例ADR中，静脉滴注发生ADR为262例，占总数的95.97%;其次为口服，共7例，占总数的2.56%。在静脉滴注引起的ADR中，出现皮疹、瘙痒、荨麻疹等皮肤及附件损害的，占96.30%(208/216)，可见大多数皮疹与静脉滴注中药注射剂注有关。有报道的三七注射剂和口服剂型146例ADR中，注射剂发生ADR占78.8%，为口服剂型的3.7倍［6］。剂型改变后，原本口服无致敏性的成分由于直接入血，而成为过敏原;一些蛋白质、多肽、多糖等大分子物质由于具有完全抗原性，可作为全抗原，如水牛角提取物、毒素蛋白、酶;一些小分子物质或其代谢产物可作为半抗原与体内蛋白质结合为全抗原，如绿原酸、异绿原酸;还有一些成分在配制或放置过程中发生变化而产生致敏性，这些都可引起中药ADR的发生;另外静脉滴注的药物无肝脏首关效应，直接进入血液循环系统，药理作用较口服或肌内注射更强且迅速［7］。因此，在不影响疗效的前提下，应视病情遵循“能口服的不肌内注射，能肌内注射的不静脉注射”原则选择给药途径。临床使用中药注射剂应慎重，不要与其他药物混合配伍使用，同时应控制药物剂量、浓度及滴注速度，加强监护。

3.4 中药制剂ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

统计显示，273例中药制剂ADR累及多个器官和(或)系统，其中以皮肤及其附件损害最多，共216例，占总数的79.12%，这与国内相关报道相符［8］。皮肤及其附件损害的主要临床表现为斑丘疹、皮疹、荨麻疹、瘙痒等，属药物表态反应，临床上比较常见，易于观察和诊断，不易与其他疾病相混淆，故上报较多，由于病情都较轻，一般停药或给予抗组胺对症处理后均好转。其次为全身损害，共23例，占总数的8.42%，临床主要表现分别为发热、寒战、过敏样反应、过敏性休克等。某些不良反应如肝、肾、血液、循环系统等损害因发病较为隐匿，医患双方不易察觉，需要一个相对较长时间的用药过程且经过一系列生化检测、前后结果对比才能发现，故上报率较低。由于中药注射剂成分复杂，具有过敏反应物质不确定性，过敏种类众多，无法通过预实验减，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。因此临床医生在使用前应详细询问患者的过敏史，防止使用过程中出现过敏反应，在用药过程中密切观察，一旦发生过敏反应，须立即停药，并予以相关治疗，防止严重后果发生。

3.5 中药ADR与药品种类、剂型的关系

在收集的273例中药ADR中，涉及5类药33个品种，其中注射剂265个，口服剂7个，外用剂1个。其中清热类中药涉及13个品种，引起ADR共179例，占总数的65.57%;其次为活血类中药，涉及13个品种，引起ADR共81例，占总数的29.67%，这与这2类药在医院使用频度高有密切关系。引发ADR最多的药品是注射用双黄连(冻干)，共102例(占37.36%)，其中96例累及的器官和(或)系统主要为皮肤及其附件损害，占94.12%(96/102)。注射用双黄连主要控制指标氯原酸，既是抗菌、抗病毒的有效成分也是一种致敏原，黄芩中所含有效成分黄芩苷对人体也有致敏作用［9］，这些物质进入人体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体从而引起过敏反应。统计结果显示，273例ADR中，严重的ADR为11例，其中新的严重的ADR为2例，临床主要表现为过敏性休克、晕厥、虚脱、心肌炎，大面积皮疹、眶周水肿等，涉及的药品剂型有注射剂、口服剂型，用药途径包括静脉滴注、肌内注射、口服用药。其中静脉滴注引起严重的ADR有8例，药品主要涉及丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参注射液、红花注射液、黄芪注射液、参麦注射液、复方麝香注射液、细辛脑注射液。可以认为中药注射剂是造成中药制剂ADR多发的重要原因之一，中药注射剂引发的ADR具有多发性和普遍性的特点。导致中药注射剂不良反应高发的原因很多，有组方、工艺、质量控制、功能主治、说明书、认知与监管等问题，其中最重要的是工艺与质量控制问题，临床使用中药注射剂应慎重，尽量避免使用，尤其是不要与其他药物混合配伍使用，临床应用时应控制药物剂量、浓度及滴注速度，加强监护。

中药制剂的不良反应是客观、普遍的，导致其不良反应发生的因素是多方面的，有患者年龄、给药途径、药物本身的原因，也有临床使用的原因。为充分发挥中药防病治病的作用，还要加大对中药注射剂的监控力度，加强ADR/ADE监测，规范中药的临床使用，严格遵守中医辨证论治的理论，减少和避免中药ADR的发生，降低临床使用风险，从而保障患者合理用药。

［1］国家食品药品监督管理局．2010年国家药品不良反应监测年度报告［EB/OL］．http://www．sdo．gov．cn WSO1/CL0051/48201．html.

［2］崔艳丽．108例药品不良反应报告分析［J］．中国医院用药评价与分析，2011，11(9):847-849.

［3］张惠霞，陈建玉，宋成．3414例中药注射剂不良反应分析［J］．中国药物警戒，2006，3(4):232-235.

［4］叶小敏，谌敏，高秋芳，等．小容量注射剂不溶性微粒污染特征的统计学分析［J］．药物分析杂志，2009，29(6):984-988.

［5］姜珊，倪健．中药注射液不溶性微粒的研究现状与再认识［J］．中国药师，2009，12(10):1465-1468.

［6］徐冬英，黄海滨．三七及其制剂的不良反应分析［J］．

中国中药杂志，2005，30(18):1465-1468.

［7］梁莉，王爱丽，倪梁朝，等．172例药物不良反应报告分析及其预防措施的探讨［J］．国际医药卫生导报，2006，12(4):74-76.

［8］崔冉，董继红．100例中药注射剂不良反应/事件分析［J］．中国药物警戒，2009，6(5):281-284.

［9］王丽娜．双黄连注射剂致过敏性休克66例文献分析［J］．中国医院用药评价与分析，2010，10(4):368-370.

Adverse Drug Reactions Induced by Chinese Materia Medica Preparations During 2008-2011:A Retrospective Analysis

GAO Bi-lian*，HUANG Xiao-yun，LI Xin(Dept．of Pharmacy，Guangxi Zhuang Autonomous Region Hezhou Municipal People’s Hospital，Guangxi Hezhou 542800，China)

OBJECTIVE:To deepen understanding on induced by Chinese materia medica preparation-induced adverse drug reactions(ADRs)through retrospective analysis on ADRs induced by Chinese materia medica preparations for references of clinical safe and rational drug use．METHODS:Using Excel electronic table and by manual screening，273 ADRs cases induced by induced by Chinese materia medica preparations were collected during Jan．2008-Nov．2011 for statistical analysis．RESULTS:The Chinese materia medica preparation-induced ADRs occurred at any age，but more often in children aged 1 and 10 years;Chinese materia medica injections-induced ADRs showed the highest proportion in terms of dosage forms;the ADRs were predominantly induced via intravenous drip infusion and appeared mainly as lesions of skin and its appendages;Shuanghuanglian injection(lyophilized)-induced ADRs cases took the highest proportion;there were 11 serious ADRs cases．CONCLUSION:Great importance should be attached to Chinese materia medica preparation-induced ADRs;Chinese materia medica injections should be used rationally and intravenous drip infusion of which should be performed with caution to reduce the risk of its clinical use and ensure patients’rational drug use．

Chinese materia medica preparations;ADR;Analysis

R969.3

B

1672－2124(2012)09－0834－04

*主管中药师。研究方向:中药临床药学。E-mail:gdh621015@163．com

2011-12-26

2012-03-02)

*主管中药师。研究方向:药品不良反应监测、中药药品检验。E-mail:lijinpingaini@163．com