磷酸肌酸钠与神经节苷脂早期治疗重度窒息新生儿疗效观察

李永凤 刘春艳 陈 莹

郑州大学第二附属医院儿科 郑州 450014

新生儿窒息是围生期新生儿最常见的症状和主要死亡原因。窒息时缺氧使全身多脏器受损。缺氧缺血性脑病（HIE）是由围生期缺氧所致的颅脑损伤，是新生儿死亡和婴幼儿神经系统功能障碍的主要原因。基于HIE发生的可能机制，在窒息复苏后尽早采取一些干预措施有可能减轻器官损伤程度。神经节苷脂在缺氧缺血性脑损伤中具有保护细胞膜功能，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，对脑组织具有神经保护作用；同时神经节苷脂可作为神经营养因子的增强剂，可促进神经功能恢复。近年来我们对重度窒息新生儿复苏后尽早采用磷酸肌酸钠、单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）进行干预，取得良好疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1对象2008－01－2010－05我科收治的重度窒息新生儿，均为足月新生儿，胎龄37～42周，出生体质量2 560～4 080g。均系我院产科出生后6h内转入新生儿重症监护病区，均无脑干症状。随机分为2组：常规治疗组（对照组）28例，男14例，女14例；治疗组28例，男14例，女14例。2组患儿出生体质量、窒息程度、胎龄经统计学处理差异无统计学意义。

1.2诊断标准重度窒息诊断标准：生后5min Apgar评分1～3分或出生时脐动脉血pH＜7.0，排除因药物因素引起的新生儿抑制或心、脑、肺等先天畸形所致重度窒息儿。

1.3方法2组采用相同的支持和对症处理：维持血pH值在正常范围，维持良好的血压灌注，维持血糖在正常范围内，控制惊厥，降低颅内压，消除脑干症状。对照组在上述治疗基础上，于入院后6h内即用5%葡萄糖注射液10mL加磷酸肌酸钠（英联）250mg／（kg·d），用注射泵泵入30min，连用10～14d；出生后24h内加用（博司捷）GM1 20mg／d，静脉注射1h，连用10～14d。

1.4检测和评价指标所有病例均有专人逐日检查并记录体温、呼吸、心率、尿量、意识状态、原始反射、肌张力及新生儿神经评分，操作者接受过专业培训。

1.5统计学处理数据采用均数±标准差（s）和率表示。均数比较采用t检验，2组间率比较采用χ2检验，计量资料用t检验。

2 结果

2.1 2组临床表现恢复时间比较治疗组和对照组患儿的意识、肌张力和神经反射恢复正常时间差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 2组各脏器损伤发生率比较治疗组中重度脑病发生率、心肌损伤发生率、胃肠功能障碍发生率及肾脏损伤发生率均较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3治疗后不同时间行为神经评分比较治疗组患者生后7d的NBNA评分＜35分者占25%，与对照组（57.14%）比较，差异有统计学意义（χ2＝5.976，P＜0.05）；生后14d的NBNA评分＜35分者占3.77%，与对照组（28.57%）比较，差异有统计学意义（χ2＝6.487，P＜0.05）。见表3。

表1 临床症状恢复时间 （s，d）

表1 临床症状恢复时间 （s，d）

组别 n 意识 肌张力 反射治疗组28 4.8±1.6 3.5±1.5 4.5±1.2对照组 28 5.9±1.8 4.8±1.8 5.5±1.5 t值2.417 2.936 2.755 P值0.019 0.0049 0.008

表2 各脏器损伤发生率比较

表3 治疗后7d、14d行为神经评分比较 ［n（%）］

3 讨论

新生儿窒息常常导致多个系统、器官的功能障碍，尤以脑部神经系统最为严重，其次心、肾、肺等。刘捷等［1］报道窒息后器官损伤发生率高达90.1%，多脏器损伤发生率71.6%，窒息仍是导致新生儿死亡的首要因素，是造成新生儿死亡或伤残的重要原因。近年来，随着产科新生儿复苏技术提高和新生儿科成立，新生儿窒息复苏成功率较前大大提高，而HIE发生率仍高。有报道中重度窒息HIE新生儿后遗症发生率达37%～40%，可见早期干预重度窒息患儿具有重要意义。应该明确中重度HIE患儿是治疗的重点，轻度HIE患儿预后较好，除一般的支持疗法外，无需特殊神经保护措施。因此，对于临床医师而言，尽早识别那些处于中重度HIE危险的患儿十分重要。仅根据临床病史及体征，要在6h内早期诊断HIE并对其严重程度进行判断是有一定难度的［1］。

新生儿窒息造成的短暂缺氧缺血损伤后，复苏后短时间内相对正常，数小时后病情加重，出现迟发性心、脑损伤，以细胞凋亡为主。发病机制最关键的环节是二次能量衰竭的发生，特别是迟发性能量衰竭，后者可启动一系列生化级联反应“瀑布”式发生，引起或加重神经元死亡。二次能量衰竭期间也就是所谓的治疗时间窗，是减轻脑损伤的神经保护措施能成功应用的最佳时期。治疗时间窗在动物模型为6～15h，在人类新生儿中可能更短，约为6h［2］。能量障碍是脑缺氧缺血后最早产生的病理生理改变，随后发生一系列瀑布反应，如氧自由基生成增加、细胞内钙超载以及兴奋性氨基酸毒性作用等，并激活一系列细胞死亡相关基因，促使受损神经细胞趋向死亡［3］。

由于细胞凋亡通常自缺氧缺血后6～12h开始，因此，在围生期窒息复苏后尽早采取干预措施有可能阻断或减轻凋亡过程，从而减轻脑损伤程度，减少神经后遗症。鉴于此，我们早期给予营养神经药物神经节苷脂及能量补给药物磷酸肌酸治疗重度新生儿窒息。本研究我们在重度窒息新生儿复苏后6h内早期应用CP供给能量，阻断二次能量障碍。24h内应用GM1，尽早修复受损脑细胞，抑制细胞凋亡。结果显示，GM1联合CP治疗组临床症状如意识、肌张力、反射恢复时间均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；HIE及器官功能障碍发生率均较对照组低（P＜0.05），效果显著；NBNA评分在出生后1周和2周＜35分者所占百分比明显低于对照组（P＜0.05）。本研究中治疗组未发现不良反应，提示两药联合应用安全。

GM1联合CP治疗组临床疗效明显优于对照组，机制考虑为：磷酸肌酸钠是临床上常用的一种为ATP缺乏时体内细胞提供能源的药物，给予外源性磷酸肌酸，通过参与各种代谢途径维持ATP水平，使氧自由基生成减少，增加膜稳定性以免受氧自由基的损害；神经节苷脂在缺氧缺血性脑损伤中具有保护细胞膜功能，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，对脑组织具有神经保护作用；同时神经节苷脂可作为神经营养因子的增强剂，促进神经功能的恢复［4］。神经节苷脂作为神经保护剂在治疗成人脑卒中、帕金森病等疾病方面已取得明显疗效，且神经节苷脂可修复损伤神经，重建神经网络，早期、长期、大剂量使用对儿童脑瘫疗效显著［5］。

以上研究提示，对中重度窒息新生儿，在对症支持治疗基础上尽早使用CP及GM1，能有效减轻缺氧缺血脑损伤及器官损伤，降低致残率，提高患儿生存质量。

［1］刘捷，曾超美 .窒息新生儿器官功能损伤的临床研究［J］.实用儿科临床杂志，2004，19（6）：462－464.

［2］朱长连，Back SA，Levison SW，等 .与新生儿缺氧缺血性脑病相关的热点问题［J］.中国循证儿科医学，2009，4（5）：401－402.

［3］张惠元，周伟 .磷酸肌酸早期干预对重度新生儿脑损伤程度的影响［J］.中国妇幼保健，2008，23（18）：2534.

［4］曹云，邵肖梅 .神经节苷脂对缺氧缺血性脑损伤的保护作用［J］.新生儿杂志，2002，17（3）：133－136.

［5］守令瑄 .神经节苷脂辅助治疗小儿脑瘫的临床研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2009，12（1），063－64.