145例原发性干燥综合征肺间质病变的危险因素分析＊

石宇红，周润华，莫汉有，许 佳

（桂林医学院附属医院风湿免疫科，桂林 541002）

原发性干燥综合征（primary sjogren syndrome，pSS）是一多因素参与的自身免疫性疾病，以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主。主要临床表现为干燥性角膜炎、结膜炎、口腔干燥，也可累及其他系统。如呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等。肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是最常见的严重并发症，常可导致感染、呼吸衰竭，是pSS患者死亡的主要原因之一。pSS合并ILD患者往往在早中期无明显症状，发现时多是疾病晚期。因此，探讨pSS合并ILD的危险因素对于疾病的早期诊断及治疗有重要的临床意义。本研究旨在探讨干燥综合征患者临床病程发展中，合并ILD的各项影响因素，为早期发现pSS合并ILD提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例145例，2004年1月至2009年1月在本院就诊患者，诊断符合2002年美国－欧盟协作组干燥综合征（SS）诊断标准［1］，资料完整。其中男13例，女132例，男女比例1∶10.2，年龄31～78岁，平均（51.09±9.43）岁；病程1～21年，平均（8.21±9.32）年。记录患者的年龄、性别、雷诺现象、口干、口腔溃疡、进食困难、干眼症、关节炎、神经损害、肾脏损害、ILD及抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗R0－52抗体等的检测。有血尿、蛋白尿、肾功能不全、尿崩症及肾小管性酸中毒等客观证据者判断为肾损害；有外周神经炎或颅内病变等证据者判断为神经系统损害。均排除：（1）慢性阻塞性肺部疾病、支气管扩张、支气管哮喘等；（2）肺结核、肺肿瘤、结节病等；（3）慢性心、肾、肝功能不全；（4）长期吸烟者。

1.2 方法 抗核抗体（ANA）用间接免疫荧光法（IIF），以鼠肝和Hep－2细胞为底物，滴度分别大于或等于1∶20和大于或等于1∶40判断为阳性。抗双链DNA抗体（ds－DNA）采用IIF，以马疫锥虫为底物，滴度大于或等于1∶5判为阳性。抗Sm抗体、抗nRNP抗体、抗SSA抗体及抗SSB抗体采用免疫双扩散法。所有试剂盒均来自德国欧盟公司。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）用IIF法检测。应用BECKMAN COULTER公司的IMMAGE免疫化学系统通过速率散射比浊法检测免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgM）、C反应蛋白、类风湿因子（RF）。

1.3 肺部影像学检查 所有患者入院时均常规行肺高分辨率CT（HRCT）检查。肺HRCT检查与评估方法：采用美国通用电气公司的LightSpeed VCT，HRCT扫描方式：层厚1.25 mm，层距6.2mm，140kV，100MA，FOV 338mm，窗宽1000，窗位－500。平静吸气末平扫完后即做平静呼气末平扫。同时作平卧位及仰卧位对比。分别以主动脉弓层、气管分叉层、横隔上层为上中下肺野的代表层面。依据HRCT上特征性的表现，即HRCT显示的小叶间隔增厚，不规则线状影（提示早期轻度病变），毛玻璃样外观（示急性炎症），网格蜂窝状样（示不可能逆的纤维化）判定为ILD。

1.4 统计学处理 使用SPSS16.0统计软件，采用 Mann－Whitney U检验比较ILD和非ILD两组之间抗体、性别、临床指标的差异；采用Cox回归方法分析pSS患者发生ILD的危险因素。

2 结 果

2.1 pSS合并ILD的临床特点 145例pSS患者中，合并ILD 42例（28.97%），其中男12例，女30例，平均年龄（56.32±12.56）岁；103例无ILD，男4例，女性99例，平均年龄（49.43±13.15）岁。ILD组与未合并ILD组的病程比较差异无统计学意义。

2.2 pSS患者合并ILD的单因素分析 所选取的16项指标中，采用单因素分析提示发病年龄大于60岁，男性，雷诺现象、干眼症、肾损害、肺动脉高压、关节炎、外周神经炎是pSS患者合并ILD的危险因素。见表1。

2.3 两组器官损害及自身抗体谱阳性的比较 从表2可见，ILD组患者抗SSA、抗R0－52阳性者更多，两组相比差异有统计学意义。而抗SSB、ANA，抗n－RNP阳性的发生率差异无统计学意义。见表2。

2.4 pSS发生ILD的多因素分析 Cox回归分析表明，pSS患者发生ILD的危险因素包括：发病年龄大于60岁，男性，肾损害、肺动脉高压、抗SSA，其相对危险度（OR）、95%可信区间（CI）及P值见表3。

表1 145例pSS临床特点的比较［n（%）］

表2 145例pSS抗体谱阳性率比较［n（%）］

表3 pSS患者发生ILD的危险预测因素

3 讨 论

研究显示，ILD是pSS最常见的并发症之一，也是pSS患者死亡的病因之一［2］。对这类患者的ILD进行病理检查提示，腺小叶支气管周围存在淋巴细胞浸润［3］，提示支气管上皮细胞也是炎症的靶细胞，可引起亚临床型小气道异常。故大部分pSS合并ILD患者起病隐匿［4］，很多患者早期因无明显临床症状、体征而常被忽略，晚期出现肺纤维化，可因感染及呼吸衰竭而死亡。而早期进行相应治疗，则可能逆转病情，ILD吸收好转。对pSS合并ILD早期诊断及早期积极治疗以改变病情预后有重要的意义。目前国外文献报道pSS患者合并ILD者占9%～60%［5］，发生率跨度大推测与研究人群不同及检查方法的不同有很大关联。使用常规X线片检查，ILD的检出率与CT检测符合率40%，漏检率达60%［6］，且在X线片发现的ILD时，病变常较严重，极少处于病变早期［7］。在本研究中，常规使用HRCT检测，145例pSS患者中检出ILD42例，发生率为28.97%，与国内安媛等［4］、颜淑敏等［8］研究相似。

近年来pSS的发病机制研究有了很大的进展，但迄今为止，对这一多因素、多方面的复杂机制仍未真正明确。目前公认pSS是一多因素共同致病的结果，对危险因素的综合评价，更能准确反映出各种因素的作用。不同研究单位得出的pSS合并ILD相关的因素包括：男性、老年、口腔溃疡、发热、外分泌腺肿大、雷诺现象、抗U1－RNP抗体阳性、γ－球蛋白增高、肺动脉高压等，其中对男性，老年及雷诺现象与pSS合并ILD相关的看法最为一致。本研究回顾性分析本院145例pSS患者，其中42例有明确的ILD。通过对年龄、性别、雷诺现象、口干、口腔溃疡等临床症状、自身抗体谱等16个变量进行分析，单因素分析显示，发病年龄大于60岁、男性比例、雷诺现象、肾损害、肺动脉高压、关节炎、神经损害、抗SSA、抗R0－52阳性者为pSS合并ILD的危险因素，通过建立Cox模型，去除各个变量间的混杂因素，相对客观地分析了pSS合并ILD的相关因素，发现发病年龄大于60岁、男性、肾损害、肺动脉高压、抗SSA为pSS患者合并ILD的危险因素（P＜0.05）。其中年龄、性别、肺动脉高压、抗 SSA 抗体阳性与文献报道相一致［2，9－12］，但肾损害为pSS合并ILD的危险因素尚未见文献报道，其中可能原因为本组患者大部分为住院患者，病情较重，器官累及多见，SS肾脏损害的特异性病理改变为慢性间质性肾炎，肾间质中淋巴细胞及浆细胞浸润，部分间质纤维化［13］，与ILD及唇腺的病理改变相类似，提示为同一致病因素所致可能，可能由于某种因素如感染，诱发了全身性免疫反应，而引起全身多系统损伤，而不是仅仅累及外分泌腺。故在出现腺体外损害表现的pSS患者，应常规进行HRCT检测。

［1］ Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classification criteria for Sjgren′s syndrome：a revised version of the European critdria proposed by the Amerian－European Consensus Group［J］.Ann Rheum Dis，2002，61（3）：554－558.

［2］ 瞿永梅，孙凌云，丁从珠.原发性干燥综合征的肺部损害62例分析［J］.江苏医药，2004，39（1）：55－56.

［3］ Papiris SA，Maniati M，Constantopuolos SH，et al.Lung involvement in primary Sjgren′s syndrome is mainly related to the small airway disease［J］.Ann Rheum Dis，1999，58（1）：61－64.

［4］ 安媛，张学武，何菁等.原发性干燥综合征发生肺间质病变后的临床特点分析［J］.中华风湿病学杂志，2009，13（2）：106－109.

［5］ Davidson BKS，Kelly CA，Griffiths ID.Ten yesrs follow up of pulmonary function in patients with primary Sjgren′s syndrome［J］.Ann Rheum Dis，2000，59（9）：709－712.

［6］ 张晓，林莉，崔广恒，等.几种弥漫性结缔组织病肺间质病变的影像学分析［J］.中华风湿病学杂志，2007，11（11）：669－671.

［7］ 李映，王亚玲.间质性肺炎的HRCT诊断与胸片对照［J］.重庆医学，2002，31（5）：418－419.

［8］ 颜淑敏，张文，李梦涛，等.原发性干燥综合征573例临床分析［J］.中华风湿病学杂志，2010，14（4）：223－227.

［9］ 高惠英，李小峰，张莉芸，等.原发性干燥综合征合并间质性肺病的临床特征［J］.中华临床免疫和变态反应杂志，2009，3（1）：39－42.

［10］曾小峰，张丽君，吴敏，等.男性原发性干燥综合征临床特点分析［J］.中华风湿病学杂志，2000，4（2）：78－79.

［11］张永锋，路跃武，陈曦，等.原发性和继发性干燥综合征肺间质病变的临床分析［J］.中华风湿病学杂志，2006，10（4）：232－235.

［12］Aryeh F，Jeffrey S，Roland M，et al.Minor salivary gland biopsy to detect primary sjgren′s syndrome in patients with intertitial lung disedse［J］.Chest，2010，138（6）：1072－1078.

［13］任红，陈楠，陈晓农，等.干燥综合征合并肾脏损害147例临床病理及随访情况［J］.中华风湿病学杂志，2005，9（6）：351－353.