吸入型糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者血清白介素-8、肿瘤坏死因子α水平及肺功能的影响

余春华 (郑州大学第五附属医院呼吸内科，河南 郑州 450052)

研究表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血液中某些炎性细胞因子如白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平增高〔1〕。吸入型糖皮质激素(ICS)是COPD稳定期维持治疗的重要药物，可以改善肺通气，阻止气道阻塞继续进展，其作用机制较为复杂。本文探讨ICS治疗COPD稳定期患者过程中血清IL-8、TNF-α水平及肺功能的变化，分析ICS在COPD治疗中的作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2010年11月至2011年3月我院呼吸内科门诊就诊的COPD稳定期患者30例，均经病史、症状、肺功能检查确诊重度COPD(COPD诊断分级标准见文献〔2〕)，其中男18例，女12例，年龄48～80〔平均(61.22±15.58)〕岁，病程4～26年。各患者既往及现病史均无过敏性疾病史，无癌症、自身免疫性疾病、心力衰竭、肾功能不全、高血压等严重疾病，且在治疗前4 w内未使用糖皮质激素、茶碱和β2受体兴奋剂。另随机选择同期我院进行健康体检者28例作为对照组，男17例，女11例，年龄39～70〔平均(55.31±14.40)〕岁，已排除其他部位炎性疾病和其他器质性疾病。两组之间年龄、性别构成比差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 治疗周期为6个月，所有入选的COPD患者均规律吸入糖皮质激素，有痰且不易咳出者加用祛痰药羧甲司坦片，急性加重者可短期使用抗菌药物、β2受体激动剂、茶碱类药物及氧疗等。

1.2.2 肺功能检测 采用意大利的Medical International Research肺量计SpirolabⅡ测定COPD患者治疗前后及健康对照组研究对象的肺功能〔1 s用力呼气容积(FEV1)占用力肺活量(FVC)的比值以及FEV1/FVC%〕。

1.2.3 标本的收集、处理及测定 COPD患者在治疗前后各收集血样一次，健康对照组仅采取血样一次。采空腹肘静脉血2 ml于干燥无抗凝管内，用离心机以3 000 r/min离心10 min，提取血清于－70℃冰箱保存待测。标本搜集完整后，采用ELISA抗体双夹心法测定IL-8和TNF-α，由美国Sigma公司提供成套试剂盒，按说明书操作。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行分析，数据资料以±s表示，组间均数比较用独立样本t检验，COPD组治疗前后均数比较用配对t检验。

2 结果

2.1 各组治疗前后肺功能比较 COPD组治疗前后FEV1占FVC的比值(FEV1/FVC)以及FEV1占预计值的百分数均低于健康对照组(P＜0.05);COPD组治疗后FEV1/FVC以及FEV1占预计值的百分数均较治疗前增加，组内前后差异均有显著差异(P＜0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后肺功能比较(± s，%)

表1 各组治疗前后肺功能比较(± s，%)

与健康对照组比较:1)P＜0.05;与治疗后比较:2)P＜0.05;下表同

组别 n 时点 FEV1/FVC FEV1占预计值的百分数COPD组 30治疗前 59.11±6.371)2) 48.52±12.511)2)治疗后 67.33±5.721) 62.28±9.951)健康对照组28 81.75±4.93 93.38±14.09

2.2 各组治疗前后IL-8、TNF-α水平比较 COPD组治疗前后血清IL-8、TNF-α水平均高于健康对照组(P＜0.05);COPD组治疗后血清IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低，组内前后差异均有显著差异(P＜0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后IL-8、TNF-α水平比较(± s，μg/ml)

表2 各组治疗前后IL-8、TNF-α水平比较(± s，μg/ml)

组别 n 时点 IL-8 TNF-α COPD组 30治疗前 49.34±26.901)2) 215.83±40.111)2)治疗后 37.77±16.611) 163.29±36.341)健康对照组28 28.25±19.02 130.09±28.01

3 讨论

COPD是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。因肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动能力和生活质量。根据世界银行/世界卫生组织发表的研究，至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第五位。COPD确切的病因不清楚，目前认为与多种因素有关，炎症机制是主要发病机制之一。气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，在肺的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞的增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯 B4(LTB4)、IL-8、TNF 和其他介质〔3，4〕，这些介质能破坏肺结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应，在COPD的气道重构、气流阻塞以及肺动脉高压的发生发展过程中起着重要作用。

IL-8是细胞趋化因子家族中的主要组分，由巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞产生，它可激活中性粒细胞、T淋巴细胞，在气道炎症中起着直接的介导作用。IL-8与COPD的发生、发展关系密切，它的趋化作用使气道管腔内中性粒细胞聚集、管壁T淋巴细胞浸润，并使它们活性增加，血清IL-8的水平是COPD病情监测和疗效判断的较好指标〔5〕。TNF-α是一种具有广泛生物学活性的前炎症细胞因子，吸烟等多种COPD的危险因素导致支气管上皮细胞受损，TNF-α分泌增加，促进炎症细胞趋化和活化，导致气道结构破坏。TNF-α可促进中性粒细胞颗粒伴蛋白水解酶释放和呼吸爆发，可引起IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等分泌增加。TNF-α还能诱导支气管上皮细胞间桥粒形成，与上皮细胞完整性的破坏和气肿损害形成有关。本研究显示COPD稳定期患者血清IL-8、TNF水平均明显升高，这与有关文献报道一致〔1〕，其原因与COPD长期存在的慢性炎症有关。

糖皮质激素作为一种抗炎药物，在哮喘治疗中的作用已得到肯定，已明确它具有抑制炎症细胞、炎症介质及免疫等作用，进而控制临床症状，改善肺功能，降低气道高反应性〔6〕。在COPD急性加重期的短期使用上认为可以有一定的作用〔7〕，但在COPD稳定期的长期使用上仍有截然不同的意见〔8，9〕。有报道显示:ICS可使稳定期COPD患者肺泡灌洗液中IL-8水平显著下降〔10〕。本研究结果表明，COPD稳定期患者规律吸入糖皮质激素一年后，血清IL-8、TNF-α水平较治疗前明显降低，肺功能指标明显改善，为ICS在COPD稳定期中的长期应用提供了更多的理论支持，同时提示肺功能的改善可能与ICS抑制体内IL-8、TNF-α 生成有关。

综上所述，COPD稳定期患者因存在较高的血清 IL-8、TNF-α水平，IL-8及TNF-α在COPD气道炎症的发生发展中起了重要作用;规律使用ICS可以抑制气道炎症反应过程，降低血清IL-8、TNF-α水平，从而改善肺功能，COPD稳定期患者亦可从该治疗中受益，具有重要的临床价值。

1 林挺岩，李志鹰，刘 青，等.老年慢性阻塞性肺病血白介素-8、肿瘤坏死因子、内皮素临床研究〔J〕.中国老年学杂志，2004;24(1):16-7.

2 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2007;30(1):8-17.

3 Snelgrove RJ，Jackson PL，Hardison MT，et al.A critical role for LTA4H in limiting chronic pulmonary neutrophilic inflammation〔J〕.Science，2010;330(6):90-4.

4 Sarir H，Mortaz E，Janse WT，et al.IL-8 production by macrophages is synergistically enhanced when cigarette smoke is combined with TNF-alpha〔J〕.Biochem Pharmacol，2010;79(5):698-705.

5 陈 明，金小玲.慢性阻塞性肺病患者血清白细胞介素-8的测定及临床意义〔J〕.上海医学检验杂志，2003;18(2):114-5.

6 Larj MJ，Bleecker ER.The rapeutic responses in asthma and COPD.Corlicosleroids〔J〕.Chest，2004;126(2):138-49.

7 张晓宇，钟立厚.糖皮质激素对哮喘患者Th1/Th2类细胞因子水平失衡的影响〔J〕.中国医师杂志，2004;6(1):11-3.

8 Obyrne PM，Postma DS.The many faces of airway inflammation.Asthma and COPD.Asthma Research Group〔J〕.Am J Respir Care Med，1999;159(5-2):41-66.

9 Grunsven PM，Schayk CP，Derenne JP，et al.Long term effects of inhaled corticosteroids in COPD:a meta analysis〔J〕.Thorax，1999;54(1):7-14.

10 Ozol D，Aysan T，Solak ZA，et al.The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients〔J〕.Respir Med，2005;99(12):1494-500.