缬沙坦和依那普利联用对高血压大鼠一氧化氮、内皮素及心肌重塑的影响

张志强 李济福

（河南平顶山中平能化医疗集团总医院急诊科，河南 平顶山 467000）

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是目前临床常用且有效的降压药物，一般认为二者具有良好的降压效果和明显的心脏血管保护作用[1]。但联合应用的疗效是否优于单用，是近年来争议的焦点。为此我们联合应用缬沙坦和依那普利对原发性高血压大鼠进行了动物对照实验，以探讨这两种药物联用后对心肌重塑以及一氧化氮（NO）、内皮素（ET）的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

12周龄雄性自发性高血压大鼠（SHR）40只（上海高血压研究所实验动物中心提供），随机分成4组，每组10只。SHR对照组、缬沙坦组[30mg/（kg•d）]、依那普利组[10mg/（kg•d）]、二者联用组[缬沙坦15mg/（kg•d） +雷米普利5mg/（kg•d）]，灌胃1次/d。缬沙坦（诺华公司产品），依那普利（扬子江制药股份有限公司产品），3个月后分别测定左心室重量指数（LVMI）、心肌胶原含量（MCC）及心肌胶原容积分数（CVF），血清NO和ET值。

1.2 血清NO和ET测定

表1 三组LVMI、MCC、CVF及血清ET和NO水平比较 (±s)

表1 三组LVMI、MCC、CVF及血清ET和NO水平比较 (±s)

注：与SHR组比较，*P＜0.05，△P＜0.01

分组 只数 LVMI(mg/g) MCC(mg) CVF(%) ET(pg/mL) 血清NO(μmol/L)SHR组 10 4.6±0.7 43.6±10.8 6.8±1.9 91.5±10.8 21.2±3.4缬沙坦组 10 3.7±0.4* 30.5±7.1* 4.4 ±0.9* 73.5±7.5* 32.2±5.6*依那普利组 10 3.5±0.4* 31.4±7.5* 4.6 ±1.1* 75.6±7.6* 31.5±5.2*联用组 10 3.0±0.3△ 25.7±5.6△ 3.5±0.7△ 62.4±5.8△ 40.3±6.4△

3个月后抽取下腔静脉血2mL，注入含10%乙二胺四乙酸二钠30μl+抑肽酶40μL的试管中，摇匀后3000r/min离心10min，分离血浆后置于-80℃冰箱保存待侧。集中测定前将标本置于冷水中复融，3000r/min离心5min后取上清液，按ET放免盒说明书进行操作。NO测定采用硝酸还原酶法。NO试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

1.3 心脏标本的分析

处死大鼠后开胸取出心脏，剪开心腔后用预冷的生理盐水洗掉血液，滤纸吸干水分，再用电子天平称取左心室实际质量，与体质量相除后得出左心室的相对质量，即左心室质量指数（LVMI）。参照Bergerman方法测定大鼠左室心肌的羟脯氨酸浓度。胶原质量分数（%）=羟脯氨酸浓度×8.5；胶原质量（mg）=胶原质量分数×左室质量[2]。

2 结 果

缬沙坦组、依那普利组和联用组的LVMI、MCC和CVF均下降，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），其中联用组效果优于缬沙坦组和依那普利组；三组的ET均下降，NO均升高，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），其中联用组效果优于缬沙坦组和依那普利组。见表1。

3 讨 论

近年来的研究表明，心肌肥厚不仅包括心肌细胞的肥大，还包括内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等非肌性细胞的增殖和细胞外间质的异常沉积。有研究[3]显示高血压大鼠形成心肌肥厚后，随着时间的推移，心肌重量指数增长呈现下降趋势，而心肌胶原含量和心肌胶原容积分数呈明显上升趋势，因此高血压大鼠心肌重塑表现为早期的心肌肥厚为主，和后期的胶原沉积为主，而心肌逐渐萎缩。这也可能是长期高血压作用导致左心功能不全的主要原因[4]。ACEI类降压药物是通过抑制AngⅡ转换酶达到降压的目的，而ARB类降压药物则是通过竞争性的结合于AngⅡ型受体起到降压作用，已经有研究[5]表明它们可明显改善心肌和动脉重塑，从而降低心脑血管疾病的发病风险，但对于它们改善心肌和动脉重塑的机制研究较少。本研究结果显示缬沙坦、依那普利组和二者联用三组的LVMI、MCC和CVF均明显下降，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），同时发现缬沙坦、依那普利联用组效果优于单独应用。说明缬沙坦和依那普利均具有改善心肌重塑的作用，并且二者联用效果会更好。

ET是一组由21个氨基酸组成的具有强烈缩血管作用的三肽家族，具有促进有丝分裂或辅助丝分裂的强有力缩血管作用。研究[6]显示ET通过激活血管壁的氧化应激反应导致炎症反应，进而诱导高血压模型大鼠的血管重塑和内皮功能障碍。同时很多人体试验也证明了ET在许许多多心血管疾病中促进了血管重塑和终末器官损害。本研究发现对照组血清ET水平显著高于正常范围，就提示高血压大鼠存在明显的内皮功能障碍。并且缬沙坦组、依那普利组和二者联用三组的ET均明显下降，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），其中联用组效果优于缬沙坦组和依那普利组。说明缬沙坦和依那普利均具有改善血管内皮细胞功能的作用，并且二者联用对改善血管内皮细胞功能更加显著。

NO是一种具有强活性的自由基气体，是非常重要的血管舒张因子，具有扩血管、改善血流灌注和减少缺血性损伤，抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板的黏附聚集作用[7]。高血压大鼠模型可能就因扩血管因子NO合成减少，导致血管张力调节失衡所致。一般认为内皮细胞的功能完整与否，需要依赖ET与NO等血管活性物质的动态平衡[8]。本组高血压大鼠模型中的血清ET水平增高，而NO水平降低，提示高血压大鼠血管内皮功能损害，血管张力调节失衡。本研究发现缬沙坦组、依那普利组和二者联用三组的NO均明显上升，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），其中联用组效果明显优于缬沙坦组和依那普利组。提示缬沙坦和依那普利均具有提高NO水平，改善血管内皮细胞功能的作用，尤其二者联用对改善血管内皮细胞功能更加显著。

综上所述，小剂量联合应用缬沙坦和依那普利可以提升血清NO水平，降低ET水平，改善血管内皮细胞功能，并能够抑制心肌肥厚，改善心肌重塑，并起到协同作用，其协同作用机制有待进一步研究。本实验为小剂量的ACEI和ARB联合应用治疗高血压提供了临床应用的依据。

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[4] 袁萍,商黔惠,吴芹,等.厄贝沙坦对肾性高血压大鼠左心室肥厚心肌腺苷三磷酸酶和钙调神经磷酸酶的影响[J].中华高血压杂志,2009,17(3)：238-242.

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[7] 郑永红,白玉茹,胡锡衷.小剂量联合应用缬沙坦和雷米普利对原发性高血压大鼠体内NO水平及心肌重塑的影响[J].中国全科医学,2007,10(3)：211-212.

[8] 胡威,商黔惠,姜黔峰.依那普利、厄贝沙坦单用和联用对高血压大鼠主动脉重塑与中膜钠泵及钙泵的影响[J].中华高血压杂志,2010,18(6)：528-529.