青春期子宫内膜异位症的诊治

杨 真，金仙玉

(大连市中心医院妇产科，辽宁大连 116033)

青春期子宫内膜异位症的诊治

杨 真，金仙玉

(大连市中心医院妇产科，辽宁大连 116033)

青春期子宫内膜异位症的发病率为19% ～73%，BMI和月经情况为其两大危险因素;国内对青春期子宫内膜异位症的诊断率不高，有待于患者和医生双方加以重视;早期诊治可以阻断疾病发展及不孕症的发生，对青春期患者更有意义;其发病机制有多种学说，主要与苗勒氏管结构异常有关;发病年龄最早可在初潮前乳房刚发育时开始;症状以周期性和非周期性下腹痛为主，可伴有胃肠道、膀胱症状以及月经不调;病理以非典型病变为主，最常见的病变部位是直肠子宫陷凹;超声可作为青少年慢性盆腔痛的首选辅助检查，而MRI对青少年生殖道畸形有重要的诊断价值;血清CA125水平可用于协助诊断，而血清CA199水平通常作为治疗效果的监测指标;目前腹腔镜是最佳的诊疗方法;术后辅以药物治疗，同时进行心理治疗等综合治疗;药物治疗要持续到完成生育。

青春期;子宫内膜异位症;诊断

1 概 述

具有生物活性的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫内膜以外的身体其他部位时称为子宫内膜异位症，痛经、持续加重的盆腔粘连及疼痛、不孕是其主要临床表现。该病具有分布广泛、临床表现多样和处理原则差异性大的特点［1］。青春期子宫内膜异位症是指青春期(＜20岁的女性)发生的子宫内膜异位症。子宫内膜异位症在生育年龄的妇女中的发病率为5% ～10%［1］。由于缺少大样本研究以及误诊等原因，以往认为青春期子宫内膜异位症罕见。

1.1 发病率

据国外研究，青春期子宫内膜异位症的发病率为19%～73%，患病率为47%，刚进入青春期的女性发病率为25% ～38%，不低于育龄期女性。Drosdzol等［2］发现用口服避孕药和非甾体类抗炎药治疗无效的慢性盆腔痛的患者中，青春期子宫内膜异位症的发生率为50%～70%。

1.2 危险因素

BMI和月经情况为青春期子宫内膜异位症的两大危险因素。Hediger等［3］报道子宫内膜异位症患者的BMI明显低于对照组。Liu等［4］报道BMI与年轻的患有卵巢子宫内膜异位囊肿的患者的风险呈负相关。Matalliotakis等［5］报道少女初潮越早、月经周期越短以及月经持续时间越长，患子宫内膜异位症的风险越大。

1.3 误诊原因

从子宫内膜异位症协会得知，患有子宫内膜异位症的妇女中有66%在20岁之前曾有发作性盆腔痛症状发生，在确诊前平均就诊4次以上。Ballaweg等［6］调查了4 000例子宫内膜异位症的妇女，发现67%的患者首发症状在20岁以前，21%的患者在15岁以前就有盆腔疼痛，从出现症状到确诊平均需9.28年，其中患者未及时就诊占4.67年，而医生未及时确诊占4.61年。

未及时就诊的原因:本病临床表现以痛经及慢性盆腔疼痛多见，人群中原发性痛经发病率高达47% ～80%，青春期更高，因此患者多主动归因为原发性痛经，不予以重视，任疾病渐进发展，最终多以附件区囊肿、急腹症以及婚后不育就诊。魏美娟等报道显示上海地区青春期女性经期腹痛发生率58.3%，而就诊率仅为 6.6%［7］。

未及时确诊的原因:中国＜16岁的患者多就诊于儿科，儿科医生对出现的症状往往倾向于用内外科疾病解释;即使就诊于妇科，大部分妇科医生认为子宫内膜异位症是育龄妇女疾病，对青春期子宫内膜异位症常常忽视。虽然腹腔镜检查是近年来诊断子宫内膜异位症的金标准，但由于其费用高且有创，往往难以为患者所接受，故多数患者未能进行进一步诊断。另一方面青春期子宫内膜异位症临床表现复杂多样不典型，易造成误诊。本病常见症状是慢性盆腔痛，其次是进行性痛经，可伴有消化道及泌尿道症状、下腹包块和月经不调，血清中CA-125和炎症因子可升高。本病易误诊为原发性痛经、卵巢肿瘤、慢性盆腔炎和阑尾炎等疾病。有文献报道约80%以上的青春期子宫内膜异位症术前未能明确诊断，多误诊为阑尾炎和卵巢肿瘤。再加之，患者年龄小、对症状描述不准确、查体不合作、多无性生活、行直肠检查不如阴道检查清楚等，均增加了诊断的难度。

综上所述，由于患者未及时就诊和医生未及时确诊，使得青春期子宫内膜异位症的真实发病率难以估计。但近年来随着研究的进展、医生的重视度提高以及腹腔镜的应用，青春期子宫内膜异位症的报道逐渐增多。

2 发病机制

2.1 Sampson“逆行月经”学说

1920年，Sampson提出经血逆流，脱落的子宫内膜腺上皮和间质细胞可经输卵管进入盆腔，并种植到盆腔腹膜等部位而发生子宫内膜异位症。青春期部分患者伴有生殖道先天梗阻畸形，如先天性阴道闭锁或宫颈狭窄等，据研究发现这样的患者发生子宫内膜异位症的几率更高，Audebert［8］报道生殖道梗阻解除后病灶能够自然缓解甚至完全消失，这都支持了 Sampson学说。据 Evvazzadeh等［9］报道，1例13岁女孩行阴道炎性溃疡切除后1年，阴道再次出现溃疡并且随月经周期出血，行溃疡部位活检提示为子宫内膜异位症，5年后再次出现上述症状，再次活检仍提示子宫内膜异位症，这也从侧面支持了Sampson学说。

2.2 血源与淋巴播散学说

有研究报道，1例15岁少女患有外阴肿物，切除后病理证明为外阴子宫内膜异位症，Halbon在1924年提出子宫内膜异位症可能通过淋巴或血管播散，也有研究发现在盆腔淋巴管和盆腔静脉中有子宫内膜异位组织，所以血管和淋巴播散可能是该青春期子宫内膜异位症的发生机制。

2.3 苗勒氏管胚性残余或体腔上皮化生学说

由于女性在初潮前发生的子宫内膜异位症难以用Sampson学说解释，Batt等［10］进行了一系列调查，发现在女性青春期第一个标志——乳房发育时雌激素突然增多，雌激素作用于苗勒氏管胚性残余，可以使其上皮化生为子宫内膜异位病灶。有研究报道了5例青春期子宫内膜异位症患者，年龄最小的8.5岁，乳房均开始发育，月经均未来潮，均不伴有生殖道异常，也认为青春期子宫内膜异位症起源于苗勒氏管胚性残余或体腔上皮化生。

2.4 遗传学说

子宫内膜异位症是一个多基因多因素的遗传病，相关基因已经被确定。研究表明，子宫内膜异位症的一级亲属发病率为6.9%，对照组仅为1%。例如环境因素或者基因因素在胚胎时影响DNA的甲基化，影响了关键基因，为子宫内膜异位症的发生发展提供了先决条件。

2.5 免疫调节学说

Halme等首先发现，子宫内膜碎片逆流入盆腔后，细胞免疫反应不足，不能够通过巨噬细胞有效清除异物。与此同时大量巨噬细胞的产生，介导了免疫和炎症反应，导致局部粘连形成，促进了子宫内膜异位症的发展［11］。研究显示子宫内膜异位症中的细胞因子和生长因子均明显升高，并且产生过多的雌激素和前列腺素，这些都可能促进子宫内膜碎片与腹膜粘附生长。研究还发现內异症与系统性红斑狼疮、黑色素瘤及某些HLA抗原有关，患者的IgG及抗子宫内膜抗体明显增加，表明其具有自身免疫性疾病的特征。

2.6 在位内膜决定说

这是近年来学者提出的新学说，认为导致内膜种植的基本要素是患者在位内膜具有活跃的增殖性，即在位内膜生物活性异常:细胞凋亡及基因异常、细胞因子分泌及调控异常、血管生成异常以及细胞粘附异常等均是子宫内膜异位症发生的关键因素。青春期子宫内膜异位症的发生率随着年龄的增加而增加，可以用这个理论来解释。

2.7 环境因素

1993年Rier等首次报道恒河猴中的TCDD(四氯二噁英)可导致子宫内膜异位症的发生，机制可能是TCDD通过免疫抑制和雌激素拟作用，或者是改变基因表达，抑制T细胞和细胞因子的生成以及降低NK细胞活性等影响子宫内膜异位症的发生发展。

综上，青春期子宫内膜异位的发病机制仍不明确，没有哪个学说可以单独解释所有的青春期子宫内膜异位症。苗勒氏管胚性残余或体腔上皮化生学说，可以解释乳房初发育到月经前的青春期子宫内膜异位症;逆行月经学说可以解释初潮后女性的子宫内膜异位症，但是正常女性都有经血逆流的现象，不一定均发生子宫内膜异位症，这可以用在位内膜决定说补充解释;盆腔外的子宫内膜异位症则由血管和淋巴播散学说来解释。从根本上来看，青春期子宫内膜异位症的发生发展，很可能是多基因或者是多种不同来源的免疫损伤的一个最终结果。这些都需要进一步的研究。

3 临床特点

3.1 年龄特点

子宫内膜异位症最初被认为是一个在至少有5年月经史的妇女身上才出现的疾病，但事实证明，刚有乳房发育的女孩就可以出现。March［12］等报道了5例初潮前青春期少女患有子宫内膜异位症，年龄最小者为8.5岁。Mare等［13］研究也发现青春期子宫内膜异位症可以出现在初潮前，甚至8岁儿童。虽然青春期子宫内膜异位症早在乳房刚发育就可以出现，但其发生率仍集中在性成熟期。Lanfer［14］的研究中11～13岁发病率为12%，而20～21岁的发病率为54%，均提示随着年龄的增长发病率增加，发病率集中在性成熟期。

3.2 临床症状特点

青春期子宫内膜异位症的临床表现与成人不完全相同，成人以进行性痛经和不孕症为主，青春期则以周期性和非周期性下腹痛为主［15］，约占62.6%，同时伴有胃肠道、膀胱症状以及月经不调，卵巢子宫内膜异位囊肿相对少见，不孕症罕见。国内报道确诊的青春期子宫内膜异位症中卵巢囊肿相对较多，多因为我国手术指征之一为盆腔肿物，张庆霞［16］的研究中因下腹疼痛就诊的占79.3%，而选择手术是因为盆腔肿物的占96.6%，张帝开［17］的研究中确诊为青春期子宫内膜异位症的患者，42%是因盆腔肿物而行手术确诊的。

研究还发现子宫内膜异位症的疼痛严重程度与它发生的位置、数量无关，青春期子宫内膜异位症常见于早期病灶，早期病灶会释放出更多的前列腺素合成物使青春期患者疼痛加重［18］。

3.3 解剖结构特点——苗勒氏管结构异常

与成人子宫内膜异位症的最大不同是，青春期子宫内膜异位症与苗勒氏管结构异常有关，若在青春期女性中发现苗勒氏管异常，应警惕子宫内膜异位症。苗勒氏管异常多伴有外流出道阻塞，这样促使月经逆流形成子宫内膜异位症，符合逆流月经学说。研究表明许多伴有生殖道异常的青少年，有显著的子宫内膜异位症，并且外流出道被矫正后，子宫内膜异位症可以100%的被逆转，这些都支持苗勒氏管异常与子宫内膜异位症的相关性，国外Goldstein研究中74个青春期子宫内膜异位症患者，有苗勒氏管异常的占11%，而在Schificin的样本中则占了40%。国内杨佳欣［19］报道的6例青春期子宫内膜异位症中，4例伴有苗勒氏管异常，张帝开报道的43例中有9例，占29%。

正常女性存在经血逆流，但不一定都发生子宫内膜异位症，而苗勒氏管异常时却提示着子宫内膜异位症的发生，并且研究也证明梗阻解除病灶即会消失，因此Mulchahey认为生殖系统梗阻加重了经血逆流程度，超过了正常范围而引起了子宫内膜异位症，但是它们之间的直接相关性还应进一步研究［20］。

3.4 病理特点

青春期子宫内膜异位症呈干净的红色血管样浅表种植，以非典型病变为主，腹腔镜下主要表现为红色火焰状、白色水泡状、无色透明状或盆壁腹膜的小出血或瘀斑点，其中以红色病灶最为常见，占82% ～85%。初潮前的子宫内膜异位症，表现为血管增生、含铁血黄素沉积、巨噬细胞增殖以及有基质但找不到明确腺体。子宫内膜异位症发生的部位很广泛，但在青少年中最常见的部位是直肠子宫陷凹。

国外报道青春期子宫内膜异位症的r-AFS分期多为Ⅰ、Ⅱ期，几乎无Ⅲ、Ⅳ期。而国内研究Ⅲ、Ⅳ期居多，这可能与国内均以盆腔肿物为手术指征而没对慢性腹痛进行腹腔镜检查有关。

子宫内膜异位症是进展性疾病，随着时间的推移病情逐渐加剧。张桂芬等［21］的研究中Ⅰ、Ⅱ期5例病人，发病距确诊时间平均7个月，而Ⅲ、Ⅳ期15例病人则为18个月。另有研究对28例青春期子宫内膜异位症患者经8.6年随访，发现疾病的期别与以后的生育能力成反比。因此对于青春期患者，应早诊断治疗，防止疾病进展及减少不孕症的发生。

4 诊 断

4.1 病 史

要重视病史的询问，了解有无典型的临床症状——周期性或非周期性慢性盆腔疼痛以及痛经，有无家族史、流产史、性虐待史，要注意危险因素月经史和BMI，同时要关注应用避孕药和非甾体类抗炎药物治疗的效果。

4.2 妇科检查

要注意发现有无生殖道畸形和盆腔肿块，对于有性生活的女性才用双合诊，否则采用肛诊，青春期子宫内膜异位症病变主要位于子宫直肠陷凹并对疼痛敏感，患者表现为轻度到中度的触痛、结节可有可无、子宫后位、活动差，宫旁有无增厚、包块、触痛也有助于诊断。

4.3 影像学检查

超声作为一种非侵入性检查方法对卵巢子宫内膜异位囊肿有较高的检出率，同时有助于与其他妇科疾病相鉴别，临床上被普遍应用。所以，超声可作为青少年慢性盆腔痛的首选辅助检查。然而超声易把残角子宫和子宫肌瘤或卵巢肿瘤相混淆，而MRI对青少年生殖道畸形有重要的诊断价值可酌情选用。也有许多文献报道腹腔镜和超声结合诊断更安全可靠。

4.4 血清标志物

研究认为可通过评估经期血清CA125水平是否高于相对于其他时段来对內异症进行临床诊断。日本学者也报道，血清CA199水平和美国生育协会修正分期评分有明显相关性，临床上可选用，但无特异性，所以通常作为治疗效果的监测指标而不作为诊断指标。

4.5 腹腔镜检查

腹腔镜检查是子宫内膜异位症的金标准，可以直接窥视盆腔情况、局部取材、明确诊断同时去除病灶。建议对怀疑为青春期子宫内膜异位症的患者行腹腔镜检查。实践证明腹腔镜适用于无禁忌证的任何年龄的个体，是诊断子宫内膜异位症最安全和有效的方法。另外，腹腔镜对诊断卵巢子宫内膜异位囊肿比其他诊断方法更直接，并可发现早期病变和小囊肿，以及周围有无粘连等其他盆腔病变。但由于无色透明病灶在腹腔镜下难以发现，Laufer等［22］提出在水腹腔镜下对其诊断，水腹腔镜能够增加病灶的三维立体感，并且水下光学的反射作用也明显减少。

4.6 试验性治疗

对于口服避孕药和非甾体类抗炎药物无效又不愿意行腹腔镜检查的慢性盆腔痛的青少年，若年龄＞18岁，在排除了卵巢囊肿后可用GnRH-a做试验性治疗，若治疗后疼痛减轻或消失，可初步诊断为子宫内膜异位症，国外研究发现其诊断率高达73%。

5 治 疗

对于青春期子宫内膜异位症的治疗，临床主要借鉴成人的研究。治疗原则是控制疼痛、阻止病情发展、保留生育功能。目前主要以手术治疗为主，辅助以药物治疗和心理治疗等其他疗法。由于青春期年龄的特殊性，要注意有无生殖道畸形、手术对其生育能力的影响以及药物的副作用对其生长发育的影响。Propst和Laufer对青春期子宫内膜异位症患者提出的治疗建议如图1［23］。

图1 青春期子宫内膜异位症治疗建议Fig 1 treatment recommendations of adolescent endometriosis

5.1 药物治疗

目的是控制疼痛、抑制激素分泌、延迟病程进展、减少复发，用药需持续到完成生育功能。Laufer指出大多数的青春期患者可用GnRH-a反加治疗，缓解症状。而对于采取了手术治疗的患者，术后仍应进行药物治疗，防止复发。朱雪琼研究显示，术后未用药组的复发率明显高于用药组，主张持续用药到生育。

5.1.1 口服避孕药(OCP):常用药物有达英-35、妈富隆等，其所含的雌孕激素通过抑制卵巢排卵，使内膜萎缩，减少内膜出血，使患者疼痛改善，研究认为OCP对＜16岁的青少年安全有效，对青少年的身高、体重、BMI以及近期体脂百分比无明显影响，副反应为轻微的阴道不规则流血，故可连续周期性服用，并且和非甾体类抗炎药联合使用，更好地控制疼痛。

5.1.2 GnRH-a反向添加治疗:GnRH -a作用是使参与微小的病变或潜在的肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩和退化，从而达到防止和延缓复发的目的，对避孕药无效的青春期患者可采用GnRH-a反加治疗。GnRH-a在成人疗效显著，但用于青春期患者时，主要的副反应是引起骨质流失，对尚没有达到骨密度高峰的患者会影响其骨质的沉积，因此给予GnRH-a的同时给予妊马雌酮(倍美力)0.625 mg加甲羟孕酮2 mg或17-α异炔诺酮2.5 g，1次/d，这样可以在不影响疗效的情况下降低不良反应，防止骨流失。

5.1.3 其他药物:孕三烯酮能直接作用于异位病灶，使之萎缩退化，但止痛效果差。丹那唑有明显的雄激素样作用，故对青春期患者均不推崇。选择性雌激素受体调节剂，高剂量可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，临床镇痛作用强，但长期使用可引起子宫内膜增生，需慎重选用。芳香化酶抑制剂、环氧化酶抑制剂和卡介苗以及干扰素的免疫治疗，都有望成为治疗子宫内膜异位症的新方法。目前芳香化酶抑制剂已有十几种制剂，国外已有报道其可治疗顽固性子宫内膜异位症，但可行性仍需进一步研究。

5.2 手术治疗

有生殖道畸形者应矫正畸形，解除梗阻、纠正子宫内膜异位症。若无畸形，则去除病灶、分离粘连，恢复盆腔正常解剖结构、缓解疼痛和改善生育功能。由于生育等要求，对青少年常选择保守手术。手术有经腹腔镜和经腹手术两种方式。腹腔镜手术优点是创伤小、术后粘连轻［24］，缺点是由于采用电切和电凝等操作，易造成卵巢损伤，故近来大多数医生采用缝合止血，减少了对卵巢组织的损伤。Stavroulis等［25］的研究中11例青春期子宫内膜异位症用腹腔镜手术，疗效均满意。而开腹手术采用钝性分离、缝合止血，对卵巢功能影响较小，但手术切口大，术后易盆腔粘连，因此要根据患者情况，权衡利弊，确定最佳手术方式。

5.3 心理治疗

Laufer认为精神支持和良好的心态对于患者的作用不可小视，青春期的青少年心理活动活跃且波动大，心理治疗更突显其重要性。因此应该抓住青少年此期的心理特点，给予鼓励、安慰和支持等心理疗法，可缓解疾病症状，提高生活质量。

综上所述，青春期子宫内膜异位症的发病率不低于成人;国内对青春期子宫内膜异位症的诊断率不高，有待于患者和医生双方加以重视;对其早期诊治可以阻断疾病发展及不孕症的发生，因此对青春期患者的诊治更具有意义［26］;要求医生掌握各方面临床特点，结合病史、体格检查、影像学检查、血清标志物、试验性治疗以及腹腔镜进行诊断;目前腹腔镜是最佳的诊疗方法;术后辅以药物治疗，同时进行心理治疗等综合治疗;药物治疗要持续到完成生育。

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Adolescence endometriosis diagnosis and treatment

YANG Zhen，JIN Xian-yu
(Department of Gynecology and Obstetrics，Dalian Central Hospital，Dalian116033，China)

Abstract:The incidence rate of adolescence endometriosis ranges from 19%to 73%;BMI and menstrual are its two major risk factors.The diagnosis rate of adolescence endometriosis is not high in China，both patients and doctors need to get attention.Early diagnosis and treatment can block the development of the disease and the incidence of infertility，more meaningful to adolescent patients.The pathogenesis is of a variety of theories，mainly related to the abnormalities of Mullerian structure.The earliest age of onset is just before menarche when the breast began to develop.The main symptoms are periodic and non-periodic abdominal pain，may be associated with the gastrointestinal tract and bladder symptoms，and irregular menstruation.Atypical lesions are the mainly pathology.The most common lesion is the rectal uterine pouch.Ultrasound can be used as the first choice of teenagers with chronic pelvic pain，and MRI have important diagnostic value on adolescent reproductive tract abnormalities.Serum CA125 levels can be used to assist in the diagnosis，serum CA199 level is usually as a therapeutic effect monitoring indicators;Laparoscopy is the best method of diagnosis and treatment.Medication，the same time combined with psychotherapy and comprehensive treatment should be used after operation until the completion of childbearing.

Key words:adolescence;endometriosis;diagnosis

R711.71

A

1671-7295(2012)05-0499-07

2012-03-17;

2012-09-02

杨 真(1977-)，女，湖南衡阳人，主治医师，硕士研究生。

金仙玉，主任医师。E-mail:jinxy614@163.com