塞克硝唑棒剂的研制与临床应用

何柱裕 王丽

牙周炎是口腔科常见病，致病菌主要为革兰氏阴性无芽胞菌，目前以口服硝基咪唑类药物治疗为主。由于口服给药，药物吸收受首过效应的影响，因而存在给药剂量高、不良反应多、牙龈组织血药浓度低等缺点。塞克硝唑是第三代硝基咪唑类药物［1，2］，与其他同类药物相比，具有抗菌活性强、半衰期长、牙龈组织分布浓度高等特点。我们根据临床需要，将塞克硝唑制成棒剂，局部用药治疗牙周炎，取得良好的临床疗效，现报告如下。

1 仪器与试药

UV-9100紫外分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);BP190S电子天平(北京赛多利斯天平有限公司);塞克硝唑(山东罗欣制药厂，批号20100623);辅料均符合药用规格，实验试剂均为分析纯。

2 处方及制备方法［3，4］

2.1 处方 塞克硝唑10 g，淀粉40 g，羧甲基纤维素钠4 g，共制成1000根。

2.2 制备 准确称取处方量的羧甲基纤维素钠4 g，加30 ml纯化水，搅拌成胶体溶液。加入塞克硝唑10 g，搅拌均匀、成混悬液。再逐渐加入淀粉40 g，混合均匀，制成软材，经压制成型，净化环境下晾干即得。

3 质量控制［3，4，5，6］

3.1 性状、规格 本品为长30 mm、宽1 mm、厚0.7 mm的类白色扁型棒条。每根含塞克硝唑10 mg。

3.2 鉴别 取两根棒剂，研磨成细粉，加硫酸试液(0.5 mol/L)5 ml，振摇、过滤，滤液加三硝基苯酚试液10 ml，产生黄色沉淀。

3.3 含量测定

3.3.1 标准溶液的制备 精密称取50℃干燥至恒重的塞克硝唑标准品30 mg，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L的盐酸溶液，溶解定容，得0.3 mg/ml的塞克硝唑标准溶液。

3.3.2 测定波长的选择 精密量取“3.3.1”项下标准溶液5 ml，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L盐酸溶液稀释、定容，得15 μg/ml塞克硝唑溶液。

依处方比例，称取不含主药的辅料(淀粉120 mg，羧甲基纤维素钠12 mg)，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L盐酸溶液搅拌、定容，过滤。精取滤液5 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸定容，即得辅料溶液。

以上两种溶液均以0.1 mol/L盐酸为空白，在200～400 nm范围内扫描;辅料溶液没有吸收，塞克硝唑在277 nm处有最大吸收(见下图)。故选277 nm为测定波长。

图1 塞克硝唑紫外吸收光谱图

3.3.3 标准曲线的制备 精密量取“3.3.1”项下溶液1、2、3、4、5、6 ml，置 100 ml容量瓶中，加入 0.1 mol/L 盐酸溶液稀释至刻度，得到 3、6、9、12、15、18ug/ml的塞克硝唑系列浓度溶液。以0.1 mol/L盐酸溶液为空白，在277nm处测定吸收度。数据进行直线回归，得直线方程:C=32.96A-0.067(r=0.9992，n=6)，浓度在3～18 ug/ml范围内与吸收度线性关系良好。

3.3.4 精密度试验 精密量取“3.3.1”项下溶液4 ml，照“3.3.2”项下方法测定吸收度6次，依回归方程计算塞克硝唑浓度，比较各浓度值的差别，结果:RSD=0.52%(n=5)。表明测定方法精密度较好。

3.3.5 回收率试验 精密量取“3.3.1”项下溶液1.5、2.5、3.5、4.5、5.5 ml，置于 100 ml容量瓶中，加入按棒剂处方比例量的药用辅料，加入0.1 mol/L盐酸溶液稀释定容、过滤，得到各浓度系列滤液。以盐酸溶液为空白，测定滤液吸收度，代入回归方程，求出塞克硝唑的浓度，计算塞克硝唑的回收率。结果见表1。

表1 回收率试验结果

3.3.6 样品含量测定 取塞克硝唑棒剂样品10根，研细，置于200 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L盐酸溶液充分溶解、定容，过滤。精取滤液2 ml，置于100 ml容量瓶中，用0.1 mol/L盐酸溶液稀释、定容，测定吸收度。根据回归方程，求出塞克硝唑的浓度，计算塞克硝唑含量(标示量的百分比)。经测定三批样品含量见表2。

表2 样品含量测定结果

3.3.7 溶出度检查 取本品9根，精密称定，照溶出度第一法(中国药典2010年版二部附录85)，以0.4%淀粉酶900 ml为溶剂。转蓝转速为每分钟(50±2)转，依法操作，经30 min时，摇匀，取液体100 ml，滤过，精密量取滤液10 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度。以盐酸溶液为空白，在277 nm波长处测定吸收度，依回归方程计算塞克硝唑浓度，再求出溶出度。结果，三批样品的平均溶出度为70.6%。

3.3.8 稳定性试验 配制三批塞克硝唑棒剂，室温条件下，避光放置。分别于0、2、3、4、5、6 min取样抽检1次。结果棒剂外观、有效成份含量无明显改变。

4 临床应用［3，6］

4.1 病例选择 2011年1月至2011年12月，选择中、重度牙周炎门诊患者136例，男70例，女66例，平均年龄46岁。所选患者均有牙龈出血、红肿、疼痛;伴患牙松动;经过洁治和根面平整后牙周袋探诊深度在4～7 mm之间;X片检查显示牙槽骨有不同程度吸收。所选患者应无全身系统性疾病，如:糖尿病、血液病、精神病等;两周内未做牙周炎治疗，未使用抗菌药和激素。将患者随机分成治疗组68例，对照组68例，两组间年龄、性别、病情等无显著差异，具有可比性。

4.2 给药方法 将棒剂剪成所需大小，置于牙周袋低部;牙周溢脓患者，生理盐水冲洗牙周袋后，再置入棒剂。治疗组用塞克硝唑棒剂，对照组用甲硝唑棒剂(商品名“牙康”，四川锡成药业有限公司，国药准字H10930217)，一天一次，5 d为一疗程。

4.3 疗效评定标准 显效:初诊时出现的症状基本消失，牙龈外观形态基本恢复正常，牙周袋变浅、无溢脓，无叩痛，龈沟出血指数下降达1或0。

有效:初诊时出现症状有所减轻，牙龈轻度肿胀，牙周袋溢脓改善，龈沟指数下降到2，叩痛减轻。

无效:症状、体征均无改善。

4.4 资料统计 有效率以显效、有效相加计算。计数资料间的比较通过CLIS医学统计软件进行χ2检验。

4.5 结果 两组治疗牙周炎疗效见表3。治疗组显效率、有效率与对照组相比差异有统计学意义，P＜0.05。

表3 两组治疗牙周炎疗效

5 讨论

5.1 塞克硝唑棒剂处方中，羧甲基纤维素钠能提高棒剂的韧性和硬度。当棒剂置入牙周袋内，羧甲基纤维素钠迅速吸收水分，利于棒剂引湿，使药物缓慢释放，起到崩解剂的作用。

5.2 上牙龈炎症的患者上药后，药棒有时会掉出来。建议患者于晚上睡前按医生指导上药。

5.3 牙周炎是口腔科感染性疾病，厌氧菌为主的病原菌对牙龈组织的侵袭和破坏是牙周炎发病的始动因子，局部控释给药途径是牙周炎治疗的趋势［7］。塞克硝唑为新一代硝基咪唑类药物，体内外抗厌氧菌活性强于甲硝唑［2］。本课题研制的塞克硝唑棒剂能够有效治疗牙周炎，疗效优于甲硝唑棒。具有疗效更高、疗程更短的特点。因此，该棒剂值得推广应用。

［1］孙定人，张石革，梁之江.国家临床新药集.第1版.北京:中国医药科技出版社，2001:688.

［2］徐颖颖，陈小青，阚连娣.塞克硝唑体内外抗厌氧菌效果的研究.中国现代应用药学杂志，2003，20(2):91-92.

［3］何琴，黄心一，王海龙等.替硝唑棒剂的研制及临床应用.中国药房，2001，12(5):273-274.

［4］国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二部).2010版.北京:化学工业出版社.

［5］王秀琴，单敏，张世伟.塞克硝唑片溶出度测定方法的研究.西北药学杂志，2003，18(3):120-122.

［6］韩翔，刘建华.塞克硝唑局部用药治疗牙周炎的临床研究.口腔医学，2009，29(8):427-429.

［7］尹音，王峰.实用口腔药物学.第1版.北京:人民卫生出版社，2006:78-79.