铁离子对奥硝唑氯化钠注射液稳定性的影响

刘茜英，殷安凡，牛志颖

(北京双鹤药业股份有限公司，北京 100102)

铁离子对奥硝唑氯化钠注射液稳定性的影响

刘茜英，殷安凡，牛志颖

(北京双鹤药业股份有限公司，北京 100102)

目的考察铁离子对奥硝唑氯化钠注射液稳定性的影响，保证制剂临床用药安全。方法分别制备不含铁离子及含微量铁离子的奥硝唑氯化钠注射液，用HPLC方法测定两种奥硝唑氯化钠注射液在不同温度不同时间的奥硝唑含量，研究奥硝唑在不同温度下的化学降解动力学，运用Arrhenius方程，预测两种奥硝唑氯化钠注射液在常温下的稳定性。结果奥硝唑氯化钠注射液中奥硝唑的降解符合一级动力学模型，25 ℃时，不含铁离子的奥硝唑氯化钠注射液的t0.9为1.71年，含微量铁离子的奥硝唑氯化钠注射液的t0.9为1.11年。结论微量铁离子会加速奥硝唑分解，致使奥硝唑氯化钠注射液贮存时间变短。

奥硝唑氯化钠注射液；铁离子；化学动力学；稳定性

奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第3代硝基咪唑类衍生物，最早由美国Hoffer等研制成功，于1969年5月25日获美国专利。随后Hoffer等将其转让给Hoffmann-La Roche and Co(瑞士)公司，奥硝唑单方制剂先后在瑞士、阿根廷、法国、印度等11个国家上市。奥硝唑具有良好的抗厌氧菌和抗原虫感染作用，在我国应用于治疗由敏感厌氧菌感染引起的多种疾病,以及毛滴虫、阿米巴虫等引起的疾病。可通过口服、静脉、局部给药等多种方式给药，静脉给药主要用于急症、重症,以及无法口服给药的患者。

微量金属离子对自动氧化反应有明显的催化作用，据文献报道，当铁离子浓度达到0.6 μg/ml时，甲硝唑注射液灭菌后就开始出现类白色浑浊，浊度随铁离子浓度升高而增加，且浑浊发生不是铁的水解产物[1]，而是由于铁离子对甲硝唑的催化作用[2]。制剂过程中使用的配料罐、过滤器及管道等器具多数为不锈钢，条件适宜会被侵蚀脱铁，而一些原辅料如氯化钠及针用活性炭均不同程度含有微量铁盐[3]。甲硝唑与奥硝唑都属于硝基咪唑类衍生物，研究微量铁离子对奥硝唑氯化钠注射液质量的影响，可以为奥硝唑氯化钠注射液的生产及贮存，为保证其临床使用的安全性提供理论科学依据。本实验应用经典恒温加速法[4]，分别制备不含铁离子(铁离子浓度小于0.01 μg/ml)及含微量铁离子(铁离子浓度范围在0.45～0.55 μg/ml)的奥硝唑氯化钠注射液，采用HPLC法对奥硝唑进行定量分析，研究奥硝唑在不同温度下的化学降解动力学，应用Arrhenius公式，预测奥硝唑氯化钠注射液中奥硝唑的稳定性及有效期，探讨注射液中铁离子对奥硝唑稳定性的影响。

1 药品与试剂

100 ml:奥硝唑0.5 g与氯化钠0.83 g规格的奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml，自制)；100 ml:奥硝唑0.5 g与氯化钠0.83 g规格的奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml ，自制)；甲醇(色谱纯)。

2 方法与结果

2.1HPLC测定方法[5]

2.1.1色谱条件 仪器：Waters e2695-2489 HPLC仪；色谱柱：Inertsil ODS-2 C18，150 mm×4.6 mm，5 μm；流动相：水-甲醇(80:20，v/v)的混合溶液；流速：1.0 ml/min；运行时间：20 min；检测波长：318 nm；进样量：20 μl。

2.1.2含量测定 精密量取本品适量，加流动相定量稀释成每1 ml中约含奥硝唑100 μg的溶液，精密量取20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥硝唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1 ml中约含100 μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算奥硝唑含量。

2.2含铁量不同的二种注射液的有效预测

2.2.1奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml) 制备不含铁的奥硝唑氯化钠注射液，原子吸收光度法检测溶液的铁离子浓度为0.008 5 μg/ml，避光于不同温度下放置(60 ℃、70 ℃、80 ℃、90 ℃)。分别于不同的时间取样，立即置于冰箱终止反应。用HPLC法测定奥硝唑含量。

实验结果表明，温度对奥硝唑的稳定性有显著影响，温度越高，放置时间越长，奥硝唑的含量下降越快。对实验数据进行分析，以不同时间含量的自然对数对时间(t)，进行线性回归和相关性检验，发现奥硝唑含量的下降基本符合一级动力学反应，结果见表1。

表1 奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml)在不同温度条件下的回归方程

根据Arrhenius方程，以lgk对1/T作图，得出回归方程：

lgk=-4 411.04/T+9.65

r=-0.995 2

从而可以预测奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml)在加速稳定性考察(t=40 ℃)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为4.0月；在室温(t=25 ℃)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为1.71年；在阴凉库(t≤20 ℃，以20 ℃计)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为3.06年。

2.2.2奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)的化学动力学研究及其有效期预测 制备奥硝唑氯化钠注射液，加入少量Fe2O3，原子吸收光度法检测溶液的铁离子浓度为0.490 9 μg/ml，避光于不同温度下放置(60℃、70℃、80℃、90℃)。分别于不同的时间取样，立即置于冰箱终止反应。用HPLC法测定奥硝唑含量。

实验结果表明，微量的铁离子的存在对奥硝唑的稳定性有显著影响，铁离子会加速奥硝唑的降解。对实验数据进行分析，以不同时间含量的自然对数对时间(t)进行线性回归和相关性检验，奥硝唑含量的下降也基本符合一级动力学反应，结果见表2。

表2 奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)在不同温度条件下的回归方程

根据Arrhenius方程，以lgk对1/T作图，得出回归方程：

lgk=-4 375.89/T+9.72

r=-0.987 7

从而可以预测含微量铁离子的奥硝唑氯化钠注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)在加速稳定性考察(t=40 ℃)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为2.6月；室温(t=25 ℃)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为1.11年；在阴凉库(t≤20 ℃，以20 ℃计)条件下，奥硝唑含量下降10%所需的时间为1.97年。

3 讨论

3.1从本实验的结果可以看出，奥硝唑氯化钠注射液中奥硝唑的含量下降符合一级降解动力学模型，随着温度的升高，奥硝唑氯化钠注射液中奥硝唑的分解速率常数逐渐增大，药物的有效期也越来越短，温度对奥硝唑氯化钠注射液的稳定性有较大的影响，贮存时应特别注意温度对药物的影响，控制贮存温度，以保证制剂质量和临床用药安全。

3.2微量的铁离子会影响奥硝唑氯化钠注射液中奥硝唑的稳定性，铁离子会加速奥硝唑分解，致使奥硝唑含量明显下降，贮存时间变短。奥硝唑氯化钠注射液加速试验(40 ℃±2 ℃)6个月留样稳定性考察数据表明奥硝唑含量下降10%的时间与通过恒温经典法预测的有效期基本相符(数据未列出)，经典恒温法可以很好的预测奥硝唑氯化钠注射液的稳定性及有效期。

3.3为保证奥硝唑氯化钠注射液生产及贮存中药物质量，应尽量降低铁离子浓度，生产中应采取防治措施，尽量减少铁离子的引入，同时改进工艺缩短配制时间，减少铁离子对药物的影响。

[1] 蒋林波.甲硝唑注射液灭菌后浑浊原因探讨[J].中国医院药学杂志，1993,12(7)：314.

[2] 胡宝顺.甲硝唑注射液灭菌后沉淀的处理[J]. 中国医院药学杂志，1999,19(4)：248.

[3] 曾凡明. 甲硝唑注射液质量的影响因素及其控制方法[J].中国药业，2007,16(4)：63.

[4] 崔福德.药剂学[M].中国医药科技出版社.2002:238.

[5] 国家药品标准[S].WS1-(X-012)-2010Z-2010.

StudyoneffectsofFe3+onthestabilityofornidazoleandsodiumchlorideinjection

LIU Qian-ying, YIN An-fan, NIU Zhi-ying

(Beijing Double-crane Pharmaceutical Co.,Ltd, Beijing 100102, China)

ObjectiveTo investigate the effects of Fe3+on the stability of ornidazole and sodium chloride injection，and ensure the safety in clinical utility.MethodsTwo kinds of ornidazole and sodium chloride injection which contain no Fe3+and trace Fe3+were prepared respectively. The content of ornidazole was determined by HPLC at different temperatures and times, which was used to study chemical dynamics of ornidazole . According to Arrhenius equation, stability of two kinds of ornidazole and sodium chloride injection at room temperature were forecasted.ResultsThe degradation of ornidazole followed the first-order reaction kinetics model. At 25 ℃, t0.9of ornidazole and sodium chloride injection which not containing Fe3+and containing trace Fe3+were 1.71 years and 1.11 years separately.ConclusionsTrace Fe3+could accelerate the degradation of ornidazole, which shortened storage period of ornidazole and sodium chloride injection.

ornidazole and sodium chloride injection; Fe3+; chemical dynamics; stability

刘茜英(1972-)，女，硕士,工程师.Tel:(010)64742227×209,E-mial:liuqianying@dcpc.com

R94

A

1006-0111(2012)04-0302-03

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.017

2011-12-27

2012-02-27