注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药品配伍稳定性研究＊

任 贤 ，谢 楠 ，徐向阳 ，宣利江

(1.上海绿谷制药有限公司，上海 201203; 2.中国科学院上海药物研究所，上海 201203)

注射用丹参多酚酸盐是由中药丹参提取精制的多酚酸盐类化合物制备而成[1－2]，主要成分丹参乙酸镁是丹参中最重要的有效活性部分，可通过多种机制和途径发挥其保护心血管系统的作用[3－4]。随着注射用丹参多酚酸盐临床的广泛应用，尤其是在并发其他慢性病患者中的应用，必然涉及到与其他常用药物的合并使用问题，这将增加其合并用药所致不良反应的风险。为此，笔者模拟临床用药，考察注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药品配伍后的稳定性，旨在指导其临床合理应用，降低其不良反应的发生风险。

1 仪器与试药

DELTA320型pH计(梅特勒－托利多仪器＜上海＞有限公司);安捷伦1200型高效液相色谱仪(安捷伦仪器有限公司);GWJ－4型微粒检测仪(天津大学精密仪器厂)。所用试验药物及其生产厂家和规格、批号见表1。

2 方法与结果

2.1 溶液配制

模拟临床用药，取注射液丹参多酚酸盐200 mg，分别溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液或250 mL 5%葡萄糖注射液，作为供试品溶液。按照临床常用药品说明书中最大用量，将21种临床常用药品与上述供试品溶液配制，即得供试药液。

2.2 外观性状检查

在室温条件下，将供试药液分别放置0，1，2，4 h后取样，观察其外观变化，是否有沉淀、絮凝物、气泡生成，是否有颜色变化。结果注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药品配伍后，0，1，2，4 h时均未发生沉淀或产生气泡，颜色无明显变化。外观检查符合质量标准要求。

2.3 pH 测定

将注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药品配伍后，0，1，2，4 h时分别测定pH。结果见表2至表4。可见，注射用丹参多酚酸盐与维生素C注射液、黄芪注射液、单硝酸异山梨酯注射液、盐酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸钠注射液配伍后，pH不在产品质量标准规定的范围内(pH为4.0～6.0)，与其他16种临床常用注射液配伍后pH则符合产品质量标准要求。

2.4 含量测定

注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药物配伍后，于0，1，2，4 h时以高效液相色谱法[5]分别测定其含量，用面积归一化法计算含量。取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加流动相(0.05 mmol/L磷酸二氢钠－甲醇=30∶70)制成每1 mL含30 μg的溶液，即得对照品溶液。精密量取2.1项下配制的供试药液1 mL，置20 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得供试品溶液。色谱图见图1，结果见表2至表4。可见，注射用丹参多酚酸盐与香丹注射液配伍，以0.9%氯化钠注射液为溶剂，配伍1 h后含量出现明显下降;与其余药品配伍后在0，1，2，4 h时的含量基本无明显变化。

表1 试验药品列表

图1 注射用丹参多酚酸盐配伍香丹注射液

2.5 不溶性微粒检查

注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药物配伍后，于0，1，2，4 h时分别以光阻法[5]测定其不溶性微粒。结果见表2至表4。可见，各配伍液不溶性微粒均符合药典规定。

3 讨论

注射用丹参多酚酸盐经6年多的临床应用，取得了良好治疗效果，应用广泛，目前年使用量已近1 000万支。作为心血管系统疾病的常用药物，其临床使用中往往遇到与其他药物合并使用的问题，合并用药的安全性日益受到关注。为此，选择了临床常用的21种药品，按照注射用丹参多酚酸盐的质量标准，通过考察外观、pH、含量、不溶性微粒等指标，评价药物配伍的稳定性，以期为其临床合理使用提供基础资料。

注射液的外观性状包括沉淀、气泡、颜色变化，是最直接也是最容易观察到的直观指标，其变化可直接反映药品的内在质量变化。本研究发现，注射用丹参多酚酸盐与所选的21种临床常用药品配伍后，0～4 h内外观均无明显变化，提示其配伍使用具有一定的可行性。

药品的稳定性与酸碱度具有较高的相关性，药品往往在一定的pH范围内稳定，且过酸或过碱的溶液会对机体造成很大的刺激，引起不良反应[6]。因此，考察和控制pH是药物配伍使用合理性的重要内容。注射用丹参多酚酸盐质量标准中pH的范围为4.0～6.0，但与所选21种药品中维生素C注射液、单硝酸异山梨酯注射液、黄芪注射液、盐酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸钠注射液配伍后，0～4 h内注射液的pH均超出了标准范围。尽管与这5种药品配伍后pH尚未超出配伍药物的pH范围(维生素C注射液为5.0 ～7.0，单硝酸异山梨酯注射液为 4.0～6.0，黄芪注射液为6.0 ～7.5，盐酸川芎嗪注射液为 2.0 ～3.0，地塞米松磷酸钠注射液为7.0～8.5)，但可能会影响注射用丹参多酚酸盐的稳定性。因此在临床使用中，不宜将注射用丹参多酚酸盐与这5种药品配伍。

药物含量是表征药物内在质量的最重要指标，其变化不仅仅影响疗效，而且暗示了药物质量的改变以及杂质的产生。因此，药物含量检测一直是药物稳定性研究的重要内容[7]。本研究结果显示，注射用丹参多酚酸盐与香丹注射液配伍使用，以0.9%氯化钠注射液为溶剂时，高效液相色谱图显示，在0 h时有3个峰，1，2，4 h时均出现5个峰，可能为新出现的杂质峰;同时，主药含量相应也降低。这表明注射用丹参多酚酸盐与香丹注射液配伍使用，以0.9%氯化钠注射液为溶剂时存在稳定性问题，具体原因有待于进一步探究。

表2 以0.9%氯化钠注射液为溶剂配伍后0～4 h内pH、含量和不溶性微粒变化情况

表3 以5%葡萄糖注射液为溶剂配伍后0～4 h内pH、含量和不溶性微粒变化情况

不溶性微粒是指在生产和使用过程中经各种途径污染、可流动的外源性物质，一旦这些物质进入人体会引起肉芽肿、热原样反应、血栓、静脉炎等疾病，长期使用对人体各个器官均有严重危害[8－9]。2010年版《中国药典(一部)》附录ⅨR对标示装量为100 mL以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末的不溶性微粒规定为(光阻法):除另有规定外，每个供试品容器(份)中含有10 μm及10 μm以上的微粒不得过6000粒，含25 μm及25 μm以上的微粒不得超过600粒。本研究结果显示，注射用丹参多酚酸盐与所选21种药品配伍后的不溶性微粒均符合规定，但以5%葡萄糖注射液为溶剂时产生的不溶性微粒数较以0.9%氯化钠注射液为溶剂的更多，这可能是因为5%葡萄糖注射液的黏度较0.9%氯化钠注射液大，更易析出不溶性微粒[10]。

表4 与甘油果糖氯化钠注射液配伍后0～4 h内pH、含量和不溶性微粒变化情况

综上所述，注射用丹参多酚酸盐不宜与与维生素C注射液、黄芪注射液、单硝酸异山梨酯注射液、盐酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸钠注射液配伍使用，不宜与香丹注射液配伍在0.9%氯化钠注射液为溶剂的情况下使用，可与其他15种临床常用药品配伍，但基于中药注射液成分的复杂性，仍然建议临床上单独使用。

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