不同撤药速度对癫痫患者复发的影响☆

王凌玲 苏凌璎 狄晴 张燕芳 余年

约2／3患者经合理抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)治疗可控制发作[1]，发作控制后患者及其家属最关心的即撤药问题。然而癫痫患者如何撤药，目前尚未定论，各研究方法不一，结果也不尽相同[2-5]，国内则无相关的研究。一般认为6个月内撤完药物是合适的，但延长癫痫撤药期是否可降低癫痫的复发、改善患者的预后，本研究通过观察达一定缓解期癫痫患者撤药至复发的时间、撤药后不同随访时间点累计复发率等指标，探讨不同撤药速度(≤6个月和＞6个月)对癫痫复发的影响，从而为临床指导癫痫患者撤药提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集南京医科大学附属脑科医院就诊的癫痫患者，所有患者均行脑电图、头颅CT或MRI、肝肾功能等检查。依照1981年国际抗癫痫联盟关于癫痫发作分类诊断标准确定患者的发作类型。根据癫痫发作类型，给予合理AEDs治疗，具体药物不作要求，可以单药或联合药物治疗。采用数据库登记患者早期和随访期间的相关信息。

1.1.1 入组标准 ①癫痫诊断[6]、分类明确[7]；②至少达2年无发作；③撤药前脑电图检查无癫痫波样异常；④能记录癫痫日记；⑤知情同意。

1.1.2 排除标准 ①急性症状性发作；②发作次数难以明确的全面性发作如失神、肌阵挛、失张力发作；③部分难治性或良性癫痫综合征患者，如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、BECT等；④有明显诱发因素如睡眠剥夺、高热、长期酗酒戒断等引起者；⑤有恶性病变者、有进行性或变性疾病者、有严重肝肾等脏器疾病者；⑥妊娠或哺乳妇女；⑦对既往发作史不确定者。

1.2 研究方法 采用前瞻性、非随机对照研究，观察不同撤药速度对达一定缓解期癫痫患者复发的影响。

1.2.1 分组 根据医生建议和患者及其家属的意愿，决定撤药速度。6个月或以内完成撤药的癫痫患者纳入正常撤药组，撤药时间大多为6个月，个别撤药前服药剂量少的患者(如撤药前服德巴金0.5／d)撤药时间为3～6个月；撤药时间 ＞6个月的癫痫患者纳入缓慢撤药组。

1.2.2 观察指标 ①性别；②发病年龄；③撤药时年龄；④发作类型；⑤病因；⑥初次发作至末次发作间隔时间(年)；⑦脑影像学(CT／MRI)；⑧撤药时机；⑨癫痫控制前发作频率(次／月)；⑩撤药时AEDs 单药或联合治疗；11○随访时间(年)；12○开始撤药至复发的时间；13○两组撤药患者随访期内癫痫复发率。

1.2.3 随访频率与时间 每3个月通过门诊或电话随访收集患者癫痫发作情况，撤药后复发者随访至发作时止，未复发者至少随访2年。

1.2.4 统计学方法 使用SPSS 13.0版统计软件进行统计分析。采用(x±s)描述近似服从正态分布的定量资料；用中位数(范围)描述呈偏态分布的定量资料；均数比较采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验；采用生存分析Kaplan-Meier法，比较不同撤药速度的癫痫患者撤药至复发时间的差别。假设检验采用双侧检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 癫痫患者基础资料 本研究共收集76例达≥2年缓解期撤药的癫痫患者，其中男40例(52.6%)，平均年龄(18.7±9.2) 岁； 女 36例(47.4%)，平均年龄(19.3± 10.4)岁。初次发病年龄1～65岁(中位数12岁)；撤药年龄 6～67岁(中位数18岁)；部分性发作41例(53.9%)，全面性发作35例(46.1%)；特发性癫痫 48例(63.2%)，症状性或隐源性癫痫28例(36.8%)。正常撤药组47例(61.8%)，撤药时间为3～6个月；缓慢撤药组29例(38.2%)，撤药时间为7～36个月。两组患者基础资料差异均无统计学意义(详见表1)。

2.2 不同撤药速度对癫痫患者撤药后复发的影响以撤药后第1次发作为终点事件，Kaplan-Meier生存函数曲线显示，两组患者撤药后累积无发作率逐渐降低，但差异无统计学意义(Log-Rank testχ2＝ 0.019，P ＝ 0.889)(详见图 1)。

2.3 不同治疗时机癫痫患者随访 3、6、12、24个月累计复发率 至随访终点，76患者中共有41例复发，复发率为53.9%；其中分别有8例(10.5%)、18例(23.7%)、32 例(42.1%)、39 例(52.0%)患者于治疗后3、6、12、24个月复发。不同随访时间点，两组复发率差异均无统计学意义(P均 ＜0.05，详见表2)。

表1 不同撤药速度癫痫患者基础资料比较

3 讨论

国外meta分析癫痫患者撤药后复发率相关研究结果发现，达≥2年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为 12%～66%[8，9]，本研究以达≥2年无发作后撤药的儿童及成年患者为观察对象，平均随访(2.0±1.5)年，至随访终点累积复发率为53.9%，与国外学者研究结果相符。

图1 不同撤药速度对癫痫患者复发的影响

表2 不同撤药速度癫痫患者复发率

Ranganathan 等[2]meta 分析快速(≤3 个月)和缓慢(＞3个月)撤药对癫痫复发的影响，结果仅1项针对儿童患者的研究符合入组标准，并提示两组患者复发风险无明显差别。该研究样本量较小，尚不能提示最佳撤药速度。Tennison等[3]通过前瞻性、随机、多中心、双盲研究，将133例达2年或4年缓解期后撤药的癫痫患儿随机分入6周内撤药组(70例)和9个月内撤药组(63例)，自撤药开始平均随访39个月(11～105个月)，发现6周内撤药癫痫复发率与9个月内撤药差异无统计学意义(P ＝ 0.38)。 Serra 等[4]研究 57 例儿童癫痫患者 1个月和6月内撤药对复发率的影响，也没有得出有差异的结论。上述研究均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[5]前瞻性研究可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4～20岁癫痫患者，随访2～4年，多因素分析提示撤药速度是撤药后复发的预测因素之一，撤药时间＞5个月者复发风险较＜5个月内完成撤药者低(RR＝0.270，95%CI 0.077～0.929)。上述研究方法各异，结果不一，癫痫患者撤药速度尚不明确。本研究以儿童及成人癫痫患者为观察对象，采用Kaplan-Meier生存分析法，探讨不同撤药速度对达至少2年缓解期癫痫患者撤药后复发风险的影响。发现与6个月内完成撤药相比，撤药期＞6个月对癫痫撤药后复发率及至复发间隔时间均无明显影响。

目前大多数研究支持达一定缓解期后撤药与继续服药的复发风险无明显差异[10-11]，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[11]，因此除部分难治性癫痫综合症患者外，一般来说，癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常，停用AEDs是合理的[12]。虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据，但一般不主张快速撤药[13]，撤药过程至少应在3个月以上；对有撤药后复发危险因素(如症状性癫痫、脑电图癫痫样波异常等)的患者撤药速度应较慢；如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为4～8周。本研究的缺陷是小样本的非随机对照研究，仅分析了停药时间对撤药后复发的影响，对可能影响撤药后复发的其他因素未全部研究。但研究对象分组后各临床特征均衡可比，故可排除其他因素对研究结果的影响。本研究可为进一步的临床研究提供参考，有关癫痫患者撤药时机仍需进行多中心、大样本、随机对照的中国癫痫患者的研究，完善国内相关循证医学证据，从而更好地指导临床工作。

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