2型糖尿病合并大血管病患者血浆纤维组织母细胞生长因子－21的水平及临床意义

邓 琼 刘剑萍 郭皖北 胡久叶 卢 平 匡晓琴 刘 韵

(湘南学院附属医院内分泌科，湖南 郴州 423000)

胰岛素抵抗所致高胰岛素血症及脂代谢紊乱是2型糖尿病大血管病变的主要原因，糖尿病大血管病变的发病机制尚未完全阐明，新近研究发现纤维组织母细胞生长因子(FGF)-21具有与胰岛素类似的糖脂代谢调节作用，研究 FGF-21在糖尿病大血管病变中作用具有重要的临床意义，因此，本文以正常人及新发糖尿病患者为对照，探讨FGF-21在2型糖尿病并发大血管病变的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择在我院2008～2010年住院的2型糖尿病患者62例，男30例，女32例，2型糖尿病患者均为初诊患者，根据1999年WHO标准诊断，1个月内未服任何药物，平均年龄43～78岁;2型糖尿病合并大血管病变组患者26例，血管彩超均提示有不同程度的动脉粥样硬化，临床上表现有不同程度的间歇性跛行，静息性肢体疼痛，皮温下降，肢端坏疽，高血压，眩晕，心肌梗死等，平均年龄56～81岁，对照组25人为健康正常人，均经OGTT证实为正常糖耐量，均无糖尿病家族史，平均年龄50～72岁。

1.2 实验室检测 采取胰岛素强化治疗前后各组空腹及餐后2 h静脉血，离心分离血浆两份，一份立即测定血糖、血脂、血浆胰岛素，另一份用于血浆FGF-21测定。FGF-21测定用ELISA方法，抗体为特异的兔抗人FGF-21 IgG(上海韵涵生物试剂盒)，胰岛素采用放射免疫方法测定，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖。按试剂盒操作说明检测各指标。

1.3 治疗方法 B和C组患者在适当运动、严格饮食控制基础上，给予胰岛素强化治疗2 w，采用胰岛素泵(美国美敦力minimed712)，持续皮下注射胰岛素类似物(诺和锐，丹麦诺和诺德公司生产)。根据血糖情况调整胰岛素用量，采用美国强生公司稳步型血糖仪测定末梢血糖。

1.4 统计学分析 运用SPSS12.0统计软件进行方差分析。

2 结果

2.1 血浆FGF-21水平比较 B组2型糖尿病组及C组患者血浆FGF-21水平分别为(2.68 ±0.16)μg/L和(4.66±1.12)μg/L，明显高于对照组(1.02±0.06)μg/L(P ＜0.05)，C组血浆FGF-21水平明显高于B组(P＜0.05)，差异均有统计学意义。

2.2 胰岛素强化治疗对B及C组血糖及血浆FGF-21水平的影响 经胰岛素强化治疗后，B、C两组血糖均较治疗前显著下降(P＜0.05)，结果显示两组治疗均能有效控制高血糖。经治疗后B，C两组患者血浆FGF-21水平均较治疗前明显下降(P＜0.05)。见表1。

表1 胰岛素强化治疗对B及C组血糖及血浆FGF-21水平的影响(±s)

表1 胰岛素强化治疗对B及C组血糖及血浆FGF-21水平的影响(±s)

组别 n 空腹血糖(mmol/L)治疗前 治疗后餐后2 h血糖(mmol/L)治疗前 治疗后血浆FGF-21(μg/L)治疗前 治疗后B组 36 18.68±3.60 6.15±1.37 22.35±3.10 7.10±2.16 2.68 ±0.16 1.02 ±0.12 C组 26 21.68±4.27 6.26±0.86 25.16±4.76 6.96±1.25 4.66±1.12 1.55 ±0.75

3 讨论

糖尿病是发病率较高的代谢性疾病，发病呈上升趋势。糖尿病并发的大血管病是我国主要致残、致死原因，靶向干预糖尿病所致大血管病变成为治疗关键。研究表明，糖尿病主要通过血脂代谢紊乱引起大血管病变〔1〕，血脂代谢紊乱所致的脂毒性是胰岛β细胞凋亡及靶细胞对胰岛素抵抗的关键所在，也是2型糖尿病发病的关键点〔2〕。目前临床使用的降糖药对抑制β细胞凋亡、促进β细胞增殖及改善血脂紊乱作用不显著，不能阻止大血管病变。因此，寻找对抗糖尿病大血管病变的靶向干预措施，将成为治疗糖尿病大血管病变的全新策略。

FGF-21是2型糖尿病的一种保护因子，具有类胰岛素作用，有很强的调节血糖作用，可有效降低空腹及餐后血糖水平，其效果与胰岛素相当，并可有效降低血清中甘油三酯、胰岛素、胰高血糖素水平，因此，FGF-21主要在糖脂代谢方面发挥重要调控作用〔3，4〕。由于它是一个不依赖胰岛素调节血糖的细胞因子，有望成为治疗2型糖尿病的备选药物，并且FGF-21和2型糖尿病病情进展、发生有关，2型糖尿病及其合并大血管病变是我国主要致残、致死原因，研究FGF-21在2型糖尿病及其合并大血管病变水平变化就有重要的临床意义。因此，我们研究2型糖尿病及其合并大血管病变患者血浆中FGF-21的水平，结果发现，糖尿病中 FGF-21表达水平明显高于正常人，提示FGF-21可能参与了糖尿病的发生。而糖尿病合并大血管病变的患者FGF-21的表达水平远远高于正常人及糖尿病患者，而空腹血糖水平也明显高于糖尿病患者，提示FGF-21不仅参与糖尿病的发生发展，而且和糖尿病的糖类代谢紊乱有一定的相关性，其机制可能和糖尿病合并大血管病变患者的血糖及血脂增高，导致血循环中FGF-21代偿性增高，由此可见，糖尿病患者病情的发展和FGF-21有一定的相关性。

对于新诊断的2型糖尿病患者，目前主张〔5～7〕早期胰岛素强化治疗，短期内将血糖控制在正常范围内，可保护胰岛β细胞功能，减少胰岛β细胞凋亡，延缓糖尿病患者并发症的发展。而对于2型糖尿病晚期胰岛功能衰竭，只有应用胰岛素强化治疗才可以达到血糖的良好控制。强化血糖控制可以显著减少糖尿病患者大血管和微血管并发症的发生与进展。我们发现，胰岛素强化治疗后无论初发或者并发大血管病变患者空腹血糖、餐后2 h血糖及平均血糖控制良好，经强化治疗后的血糖均有明显下降，提示胰岛素治疗能消除糖尿病机体内的葡萄糖毒性，血浆FGF-21水平较治疗前明显降低，提示两组患者血浆FGF-21水平与代谢紊乱有关，并可能参与了糖尿病合并大血管病变的发生和发展。

1 Lamarche B，Tchernot A，Moorjani S，et al.Small，dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men:Prospective results from the Quebec cardiovascular study〔J〕.Circulation，1997;95(1):69-75.

2 Butler AE，Janson J，Bonner WS，et al.β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2003;52(1):102-10.

3 Kharitonenkov A ，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator〔J〕.J Clin Invest，2005;115(6):1627-35.

4 Kharitonenkov A，Wroblewski VJ，Koester A，et al.The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21〔J〕.Endocrinology，2007;148(2):774-81.

5 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes〔J〕.N Engl Med，2008;359(15):1577-89.

6 李光伟，宁 光，周智广.2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善胰岛β细胞功能——是现实还是梦想〔J〕?中华内分泌代谢杂志，2006;22(4):309-12.

7 Li Y，Xu W，Liao Z，et al.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvment of beta-cell function〔J〕.Diabetes Care，2004;27(11):2597-602.