小剂量依那西普治疗早期强直性脊柱炎的疗效分析

丁 明，魏 健，薛 峰，韩爱强

强直性脊柱炎（AS）是一种常见的慢性进行性风湿病，常导致不同程度残疾，严重影响生活质量，其病因及发病机制目前尚未完全明了，治疗缺乏特异性。生物制剂的研发成功为AS患者带来了福音，依那西普是国内上市的第一个靶向性药物，具有起效快、疗效好、价格低、不良反应少等优点。为此笔者采用小剂量依那西普治疗早期AS，现将其临床效果总结如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 早期强直性脊柱炎40例均为笔者所在医院风湿免疫科2010-09～2012-05诊治的患者（其中住院32例，门诊8例）；随机分为试验组和对照组各20例，均为男性，年龄20～30岁；符合

1984年修订的AS纽约分类标准；病程均为5年以内，血沉及或CRP等炎症指标升高，CT示骶髂关节破坏双侧Ⅱ级或单侧Ⅲ级，无脊柱竹节样变、方椎、压缩骨折等，无肝炎、结核等慢性病。

1.2 治疗方法 试验组应用依那西普（上海中信国健药业有限公司生产，国药准字S20050058，12.5 mg/支）及甲氨蝶呤联合治疗，依那西普皮下注射25 mg/次，1 次/周，甲氨蝶呤口服 10～15 mg/次，1 次/周。 对照组应用NSAID、甲氨蝶呤加反应停（50～100 mg/d）或来氟米特（10～20 mg/d）联合治疗。治疗过程中根据病情加用叶酸、钙剂、活血化瘀中成药，禁止使用糖皮质激素。疗程为12周。

1.3 疗效评价 治疗前后分别评估临床指标，包括晨僵VAS评分、腰背痛VAS评分、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI），检验血常规、血沉、肝功、肾功等，记录药物不良反应。临床显效：晨僵、腰背痛VAS评分及BASFI改善>75%，血沉正常或下降>75%；良好：晨僵、腰背痛VAS评分及BASFI改善>50%，血沉下降>50%；有效：晨僵、腰背痛VAS评分及BASFI改善>25%，血沉下降>25%；无效：临床及检验指标改善不明显。

1.4 统计学分析 应用SPSS11.0软件包进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示；两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；率的比较用卡方检验，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较 两组间年龄、身高、体重、BMI、病程及HLA-B27阳性率无统计学差异（P>0.05），见表 1。

2.2 两组治疗前后临床及检验指标的比较 两组治疗后较治疗前晨僵及腰背痛VAS评分、BASFI、血沉均显著改善（P<0.05），试验组治疗后晨僵及腰背痛VAS评分显著低于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组临床疗效比较 试验组显效7例、良好9例、有效4例、无无效者，临床疗效优良率为80%，对照组临床显效2例、良好9例、有效7例、无效2例，临床疗效优良率为55%。两组间优良率有显著性差异（P<0.05）。

2.4 两组不良反应比较 试验组5例次发生注射部位皮疹，1例出现肝功轻度异常；对照组6例出现胃肠道反应，3例出现肝功轻度异常；经对症治疗好转，均未影响治疗。

表1 试验组与对照组一般资料

表2 试验组与对照组治疗前后临床及检验指标（±s）

表2 试验组与对照组治疗前后临床及检验指标（±s）

组别 晨僵VAS评分 腰背痛VAS评分 Bath强直性脊柱炎功能指数 血沉（mm/h）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 8.2±2.3 2.9±0.9* 8.8±2.6 2.2±0.9* 8.4±1.3 3.4±1.1* 55.8±16.7 22.5±4.6*对照组 8.5±3.1 4.3±1.3*# 8.5±3.1 3.9±2.0*# 8.1±2.5 3.6±1.5* 58.5±17.1 25.3±7.2*

3 讨论

强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，其病因及发病机制尚未明确，无特异性治疗手段，传统的慢作用药物加NSAID联合治疗效果不尽人意。近10多年研究发现，肿瘤坏死因子α（TNF-α）是炎症级联反应中重要的促炎因子之一，在AS的发病中起重要作用[1]。从2000年开始国外始用TNF-α拮抗剂治疗AS，取得明显疗效，疾病活动性、患者功能及生活质量等明显改善，生物靶向性药物逐渐成为AS治疗的热点和研究方向。

目前问世的TNF-α拮抗剂有两类、三个品种，一类是TNF-α单克隆抗体，包括英夫利昔单抗infliximab和阿达木单抗adalimumab，第二类是TNF-α受体抗体融合蛋白即依那西普（etanercept）。Brandt等[2]报道应用英夫利昔单抗治疗10例重症AS患者，取得明显疗效，4周后9例BASDAI改善>50%，SF-36生活质量显著改善；Braun等[3]进行的多中心双盲研究表明，应用英夫利昔单抗12周后53%的 AS患者 BASDAI改善>50%；Brandt等[4]对AS患者应用依那西普进行了双盲、安慰剂对照的短期及长期临床疗效和安全性研究，结果表明该药可以有效控制活动性AS的病情、改善功能，安全性好，不仅是症状缓解药，更重要的还是病情控制药，长期治疗有效。

依那西普（益赛普）是我国第一个上市的TNF-α拮抗剂，由上海中信国健药业有限公司生产，是完全人源化TNF-α受体一抗体融合蛋白，它竞争性地与血中TNF-α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性，明显缓解炎症，从而抑制病情发展，延缓乃至阻止骨破坏发生，与英夫利昔单抗等国外品种相比，皮下注射途径给药，方便使用，价格明显降低。2007年国家食品药品监督管理局批准该药用于治疗AS，国内各家医疗机构开始推广应用，效果显著；黄烽等[5]进行了为期12周的多中心、双盲、随机对照临床研究，取得满意疗效；郝慧琴等[6]观察了依那西普总剂量相当，不同给药间隔治疗AS的疗效，表明25 mg、1次/3 d和50 mg、1次/7 d，共 8 次，疗效相当，达到 ASAS20、ASAS50、BASDA150改善的例数无统计学差异；类似报道逐年增多，成为研究热点[7，8]；2010年国内风湿病专家组达成共识，提出了治疗活动性AS的建议以规范治疗[9]。

笔者以往应用依那西普治疗AS等风湿病已经5年，取得了非常显著的疗效，对于疗效判断，参照国内外常用的 ASAS20、ASAS50、ASAS70、BASDAI、VAS评分等指标，采用了晨僵及腰背痛VAS评分评估患者症状，BASFI评估患者关节功能，血沉作为实验室指标评估炎症状况，实践证明，这4项指标简单、实用、代表性好。因为该药不在医保范围，相比国内物价水平及患者经济状况，价格仍然昂贵，大多数患者负担不起，为尽可能解除患者病痛，减少医疗花费，本研究采用上述小剂量依那西普联合甲氨蝶呤治疗早期活动性AS，取得了满意的临床效果，极大减轻了患者经济负担，同时降低了不良反应的发生，取得了良好的经济效益和社会效益。

[1]Braun J,van der Heijde D.Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides[J].Expert Opin Investing Drugs,2003,12(10):1097-109.

[2]Brandt J,Haibel H,Cornely D,et al.Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab[J].Arthritis Rheum,2000,43(12):1346-52.

[3]Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis:an open,observational,extension study of a three-month,randomized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2003,48(21):2224-33.

[4]Brandt J,Listing J,Haibel H,et al.Long-term efficacy and safety of etanercept after re-administration in patients with active ankylosing spondylitis[J].Rheumatology(Oxford),2005,44(3):342-8.

[5]黄 烽，邓小虎，张亚美，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心、双盲、随机对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2008,12(3):314-20.

[6]郝慧琴，黄 烽，唐 捷，等.不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效比较[J].中华风湿病学杂志，2007,11(2):202-5.

[7]张 洁，张亚美，张江林，等.依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效分析[J].中国新药杂志，2009,18(18):1846-9.

[8]梁柳琴，詹钟平，叶玉津，等.依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究[J].南方医科大学学报，2008,28(12):1349-51.

[9]依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎专家组.依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的建议[J].中华内科杂志，2010,49(5):546-9.