挤出滚圆法制备萘普生钠微丸效果分析

马 莉，赵汴霞

(河南卫生职工学院 药学系，郑州451191)

挤出滚圆法制备萘普生钠微丸效果分析

马 莉，赵汴霞

(河南卫生职工学院 药学系，郑州451191)

目的 应用挤出滚圆法制备萘普生钠微丸，研究微丸制备的处方和最佳工艺。方法 采用国产挤出滚圆机制备萘普生钠微丸，采用单因素考察和正交设计筛选处方和最优工艺条件，考察微丸的粉体学性质和收率。结果 用挤出滚圆技术制备的萘普生钠微丸圆整度好，大小均匀，体外释放度也较理想。结论 挤出滚圆机制备萘普生钠微丸工艺简便，硬度适宜，收率较高。

萘普生钠;挤出滚圆法;微丸;正交设计;体外溶出度

萘普生钠是非甾体抗炎镇痛药萘普生的钠盐，比萘普生吸收快，止痛作用强，更有利于临床发挥疗效，但其使用剂量较大，普通制剂口服后在胃中浓度较高，易引起胃部灼烧感。同时，该药存在血药浓度的峰谷现象，在峰浓度时病人出现恶心、呕吐等不良反应［1］。因此，将萘普生钠开发成缓释制剂可改进以上不足。

微丸是由药物和辅料用制剂技术制备成的圆球形实体，有多种制备手段。其中挤出滚圆制粒法是国外广泛应用的微丸制备方法。该方法具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑等优点［2－3］。故该实验选用挤出滚圆法制备萘普生钠素丸，为下一步制备其包衣缓释微丸打下基础。

1 仪器与试药

1.1 仪器 Mini型挤出滚圆机(深圳新谊特公司);ZRS－4型智能溶出仪(天津大学无线电厂);LC-10AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司);小型流化床包衣机(沈阳医联新药研究所)。

1.2 试药 萘普生钠原料药(河南帅克药业有限公司);萘普生钠对照品 (中国药品生物制品检定所);微晶纤维素(MCC，日本旭化成公司);羟丙甲基纤维素(HPMC，上海Colorcon公司)。

2 制备过程

按处方分别称取一定量的萘普生钠与MCC，过100目筛混匀，加入黏合剂，制成软材。经挤出机筛板时滚圆，取出微丸于流化床中干燥1 h，进风温度为40℃，鼓风频率范围为20～30 Hz。筛分后，以18～24目的微丸进行工艺的评价。

3 素丸质量及粉体学性质的评价指标

3.1 素丸的圆整度 圆整度是素丸的重要特征之一，不仅反映了小丸成球的好坏，同时会影响下一步所包衣膜的质量［4－5］。故大小和形状均一、表面光滑、圆整的小丸是制备膜控微丸的前提条件。根据实验条件，该试验采用测定微丸的平面临界角(Ф)的方法来考察素丸的圆整度。Ф越小表明圆整度越好。

3.2 脆碎度 称取素丸约15 g放入流化床内，模拟包衣条件，开动风机和喷雾装置。流化10 min后，取出素丸，用24目筛筛分后，称量筛网中剩素丸的重量W(g)，利用公式Fr=1－W/15，可计算得脆碎度Fr。

3.3 微丸的收率 将制得的素丸过筛，以18～24目微丸与投料量相比，计算收率Y(%)。

4 方法与结果

4.1 处方单因素考察

4.1.1 MCC的用量 MCC是挤出滚圆法中较常用的重要辅料，是一种成球促进剂。该试验考察了40%、45%、50%三种MCC的用量，结果当MCC用量为50%时制备的微丸收率最高，圆整度好。

4.1.2 黏合剂的用量 在挤出滚圆法制备素丸时，若水溶性药物的黏度不太大时，可选HPMC为粘合剂。该试验考察了3%、5%和6%三种不同浓度的HPMC E3溶液。结果用6%的HPMC E3溶液作为黏合剂，制备的素丸圆整度好，粒子较均一，且收率也高。

4.2 制丸工艺因素的考察

4.2.1 挤出速度的考察 挤出速度是保证挤出圆满条状物料的首要条件，是素丸成型的先决条件。该试验分别考察了20、40、50 r/min三种挤出速度。结果显示若挤出速度过快，物料不够紧密，成条不圆满，挤出物质量差;反之，挤出速度过慢，则耗时太长，且物料在圆筒内反复挤压造成物料失水干燥，严重影响素丸的圆整度。故该试验选用的挤出速度为40 r/min。

4.2.2 滚圆速度的考察 滚圆速度对素丸的硬度、圆整度和溶出度均有一定影响，该试验以素丸的收率、圆整度为指标考察了1 000、1 500、2 000 r/min三种滚圆速度对素丸质量的影响。结果证明若速度低，则剪切力不够，素丸圆整度低，呈细棒状;速度加快，碎片及微粉量下降，素丸圆整度好，收率高。故该试验选用的滚圆速度为2 000 r/min。

4.2.3 滚圆时间的考察 该试验以素丸的收率、圆整度为指标，选择了30、45、60 s三个时间来考察滚圆时间对素丸质量的影响。结果表明，在一定范围内滚圆时间延长，素丸圆整度越好，但滚圆时间过长，则素丸粒径增大，理想范围内小丸的收率降低;滚圆时间过短，则素丸圆整度差。故该试验选用的滚圆时间为45 s。

4.3 制备工艺的优化

4.3.1 正交试验设计 该试验在处方及工艺单因素考察的基础之上，选择了对素丸质量及粉体学性质有主要影响的三个因素采用正交试验优化处方。根据单因素考察，选择A:MCC用量(%)、B:滚圆速度(r/min)、C:滚圆时间(s)三种因素，每种因素选取三种水平，按照L9(34)正交设计表安排试验，以6%HPMC E3为黏合剂，每次投料量为50 g，挤出速度为40 r/min制备含药素丸。具体见表1。

表1 正交设计因素水平表

4.3.2 正交试验结果 将选定的因素水平按L9(34)正交设计表安排实验，以素丸的圆整度和收率综合评分。其中圆整度(X1)以Ф的大小来评定，值越小，说明圆整度越好。收率用(X2)表示，综合评分值X=X2－X1越高，相应条件越好。具体数值见表2和表3。

方差分析反映了考察的三个因素对所测定指标的影响程度，其顺序依次为MCC用量＞滚圆速度＞滚圆时间。

从直观分析结果可知，制备萘普生钠含药素丸的最佳工艺条件为MCC用量50%，滚圆速度1 500 r/min，滚圆时间45 s。考虑到本制剂处方中萘普生钠用量较大，因此在不影响素丸成型和收率的情况下选用45%的MCC作填充剂。故最终确定最优工艺条件为A2B2C2。

表2 L9(34)正交设计分析表

4.4 微丸体外溶出度考察 按优化的处方及工艺制备三批样品，照溶出度测定(中国药典2010年版二部附录XC)，溶出介质为生理盐水，转速100 r/min，温度为 (37±0.5)℃条件下进行溶出度考察。实验结果表明，萘普生钠在浓度范围为10～60 μg/ml，与峰面积间线性关系良好，标准曲线方程为A=96 369C+84 275(r=0.999 9)，溶出曲线图见图1。

图1 优化素丸的体外溶出曲线

表3 方差分析表

5 讨论

微丸可以使药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小;同时微丸与片剂不同，前者基本不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀，流动性好，不易压碎等优点，特别是在微丸丸芯表面包衣，制成定位、缓释或控释制剂，工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀而引起药物脉冲的风险。因此，选定微丸作为该制剂的给药剂型。

MCC作为成球促进剂，为不同性质和用量的药物做成球材料制微丸，均有较好的圆整度。与其他辅料相比，MCC素丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，释药完全后不会出现塌崩现象，是挤出－滚圆制丸工艺中较理想的辅料［6］。该试验采用挤出滚圆法制备素丸，结果表明:以MCC为主要辅料，采用挤出－滚圆法制备素丸是可行的。所制得的素丸圆整度好，硬度适宜，收率较高。

在制备萘普生钠素丸时发现，投料量对微丸粉体学性质有一定影响。若投料量过多，容易在挤出过程中使转动的轴变热，使物料失水变干，从而影响圆整度。在适当的投料量范围内，有足够多的物料进行切割、摩擦，可以获得质地良好，光滑均匀的微丸。综合考虑，选择投料量为50 g。

［1］周建平，周立新.萘普生钠缓释片剂的研究［J］.中国药师，2000，3(5):270～273.

［2］潘家祯，孙晓明，朱大滨，等.挤出滚圆法制备药用微丸设备的工作原理及特点［J］.中国医药工业杂志，1998，29(8):378～380.

［3］陈大为，张 莉，高子彬.国产挤出滚圆机制备法莫替丁微丸及其性质的考察［J］.中国药学杂志，2002，37(10):753～755.

［4］张炜煜，衣春光.挤出滚圆法制备复方桔芩微丸的工艺研究［J］.中草药，2007，29(10):1 437～1 439.

［5］陆 彬.药物新剂型与新技术［M］.第二版.北京:人民卫生出版社，1998.

［6］仲明远，全山丛，胡晋红.微丸研究新进展［J］.药学实践杂志，2006，4(4):201～204.

［责任编校:李宜培］

Effect Analysis on the Naproxen Sodium Pellets Prepared by Extrusion Spheronization

MA Li，ZHAO Bian-xia
(Henan Medical College for Staff and Workers，Zhengzhou 451191，China)

Objective To prepare naproxen sodium pellets by the extrusion spheronization technology，and to study the optimalprocess and formulation.Methods The naproxen sodium pellets were prepared using extrusion spheronization equipment，The optimalprocess and formulation were obtained on the studies of influenitial factors and L9(34)orthogonal design，the micromeritic properties and reception percentage of pellets were determined.Results The pellets prepared by extrusion spheronization were round，smooth and even.The dissolution test in vitro also was perfect.Conclusion The process of preparing pellets by extrusion spheronization was simple and feasible;The quality of the prepared pellets was excellent and the reception is high.

naproxen sodium;extrusion spheronization;pellets;orthogonal experiments;dissolution in vitro

R 944.2

A

1008－9276(2012)04－0425－03

2012－04－03

马 莉(1982－)，女，河南省南阳市人，硕士，助教，从事药学教育工作。