激素治疗大疱性疾病引起真菌感染回顾性分析

易雪梅 丁杨峰 马骏 苏丽娜 楼玮(上海市皮肤病医院，上海 200050)

大疱性疾病是一组以皮肤出现水疱和大疱为特征的获得性自身免疫性皮肤病，好发于老年人，病程长，合并症和并发症多，死亡率高。糖皮质激素是治疗大疱性疾病最有效的药物，多年来广泛用于临床，作为治疗大疱性疾病的一线用药，取得满意的疗效，但糖皮质激素引发真菌感染的负面作用越来越严重。我们回顾性分析我科自2005～2011年收治的67例大疱性类天疱疮和38例天疱疮患者应用糖皮质激素治疗后真菌感染状况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性调查2005年1月～2011年12月在我科住院应用糖皮质激素治疗的大疱性类天疱疮患者67例和天疱疮患者38例。67例大疱性类天疱疮患者其中男性39例，女性28例，年龄 (68.12±9.20)岁，入院前病程 (0.5 ～72)个月，平均 (17.45±14.79)个月。38例天疱疮患者其中男性22例，女性16例，年龄 (57.34 ±6.99)岁，入院前病程 (1～26)个月，平均 (9.58±6.83)个月。所有病例均经临床、组织病理和免疫荧光检查确诊。根据皮损面积分类，轻度25例、中度49例、重度32例。平均住院日 (23.56 ±10.77)d。

1.2 诊断标准

符合卫生部发布的《医院感染诊断标准》［1］的标准依据。有免疫受损的基础疾病，有相应的临床表现，比较X线胸片出现新的病变，咽拭子和痰液涂片连续3次查到真菌菌丝或孢子或连续3次培养出相同真菌。所有糖皮质激素治疗患者在治疗前均查咽拭子和痰液涂片，如检查阳性，则拒绝入组。

1.3 糖皮质激素治疗

105例患者根据皮损严重程度使用不同剂量的糖皮质激素，主要静脉注射甲基强的松龙，疾病控制后逐渐减量给予强的松维持治疗。部分病例采用糖皮质激素配合其他免疫抑制剂联合治疗，同时给予对症支持治疗。

1.4 试验方法

真菌检查 住院患者每天观察口腔是否有伪膜样白斑损害或红肿、破溃，观察患者是否有咳嗽、咯痰、发热等表现。症状体征阳性患者每周连续3次采集标本，采用10%KOH涂片，沙氏琼脂培养基培养，27℃培养24～48 h，最长观察7 d，真菌鉴定采用CHROMagar显色培养。

实验室常规检查 所有病例在治疗过程中反复进行了常规外周血和生化检查;伴咳嗽咯痰患者行X胸片检查。

统计学方法计量资料用(±s)表示，两组间比较采用成组t检验，分类或计数资料用例数、构成比进行描述，两组间比较采用χ2检验，独立危险因素筛选采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。所有统计分析由SPSS 17.0统计软件完成。

2 结 果

2.1 真菌感染分类

105例采用糖皮质激素治疗的大疱性类天疱疮或天疱疮患者中共检出真菌感染病例34例，感染率达32.38%，口腔咽拭子分别检出芽生孢子和或假菌丝29例，感染率达27.61%，痰液涂片和培养检出真菌孢子或菌丝14例(其中9例同时合并口腔真菌感染)，占13.33%;34例感染者咽拭子和痰液共分离出菌株43株。43株菌接种到CHROMagar显色培养基进一步鉴定。结果显示，白念珠菌是最主要感染菌种，达69.77%，其次为热带念珠菌和近平滑念珠菌，分别为11.63%和6.98%(见表1)。

表1 43株致病菌CHROMagar显色培养基鉴定结果Tab.1 The identification results of forty-three strains of pathogenic fungi in CHROMagar chromogenic media

2.2 真菌感染相关因素

糖皮质激素治疗大疱性疾病患者发生医院真菌感染与长期大剂量应用糖皮质激素、合用免疫抑制剂、抗生素应用、糖尿病病史和住院日明显相关，但与患者性别和年龄无关 (见表2)，其中合用免疫抑制剂、抗生素应用和糖尿病病史是大疱性疾病患者糖皮质激素治疗时发生医院真菌感染的独立危险因素 (见表3)。

2.3 激素剂量及时间与真菌感染关系

真菌感染患者糖皮质激素初始剂量、最大剂量，累积剂量和用药时间均明显大于未感染患者(见表4)。结果提示降低糖皮质激素使用剂量、缩短用药时间可减少院内真菌感染风险。

3 讨 论

自糖皮质激素治疗以来，大疱性疾病患者的死亡率明显降低，糖皮质激素已成为该类疾病的首选治疗［2］。然而，激素治疗所带来的不良反应也日益凸显，尤其是真菌感染问题，已成为皮肤科临床医务工作者面临的重要课题。美国国家院内感染检测中心的结果显示，真菌感染在过去10 a中大约增加了2倍，而以念珠菌属为多见，占78.5%。非念珠菌7.5%，曲霉菌1.2%，其他13.4%。本组105例患者均应用糖皮质激素治疗，共检出真菌感染病例34例，感染率达32.38%，口腔咽拭子分别检出芽生孢子和或假菌丝29例，感染率达27.61%，痰液涂片和培养检出真菌孢子或菌丝14例 (其中9例同时合并口腔真菌感染)，占13.33%;共分离出43株致病菌。病原菌分类前3位分别为白念珠菌占69.77%是主要致病株，热带念珠菌为11.63%，近平滑念珠菌6.98%，与相关文献相符［3］。

表2 激素治疗大疱性疾病患者医院真菌感染的危险因素分析(n=105)Tab.2 The risk factors of hospital fungal infection in Bullous disease patients treated with corticosteroids(n=105)

表3 激素治疗大疱性疾病患者医院真菌感染的多因素Logistic分析Tab.3 Multivariate logistic analysis of nosocomial fungal infections in Bullous disease patients treated with corticosteroids

表4 两组大疱性疾病患者激素剂量和使用时间Tab.4 The dose and treatment of time of corticosteroids in two groups of Bullous disease patients treated with corticosteroids

真菌属于条件致病菌，30% ～50%的正常人口腔和消化道中可以分离出念珠菌等菌种。机体具有多种复杂的相互依赖的机制，包括体液免疫、细胞免疫和非特异性防御机制，能防止真菌侵人机体引起感染。年龄老化、长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素、并发基础疾病是真菌感染的主要危险因素［4］。大疱性皮肤病患者多为老年人，治疗主要依赖于长期大剂量应用糖皮质激素及免疫抑制剂，容易导致免疫低下而继发真菌感染。糖皮质激素用量越大时间越长，机会感染率越高。该类患者因皮肤创面裸露，血浆外渗及长期卧床继发细菌感染而应用抗生素治疗，应用广谱抗生素后可破坏宿主自身的正常菌群生态平衡，可发生真菌感染。抗生素使用时间过长、频繁更换、联合应用及不合理选用抗生素，既可造成对药物耐受性增加，更易引起菌群失调，是真菌感染的主要诱因［5-6］。本组研究也发现免疫抑制剂、抗生素应用和糖尿病病史是继发真菌的独立危险因素，真菌感染患者糖皮质激素的初始剂量、最大剂量、累积剂量和用药时间均明显大于未感染患者，提示严格掌握糖皮质激素用量和治疗时间极为关键。然而，本组χ2检验显示糖皮质激素累积用量1 g时继发真菌感染的风险显著增加，而Logistic回归分析则并未显示糖皮质激素用量大于1 g是大疱性疾病患者糖皮质激素治疗继发真菌感染的独立危险因素，这可能与本组研究病例数较少有关。有作者对82例初发的大疱性类天疱疮研究发现外周血嗜酸性粒细胞水平和糖皮质激素治疗的最大剂量线性相关 (r=0.496，P＜0.001)［7］。该结果可作为确定大疱性类天疱疮患者糖皮质激素治疗剂量的参考依据。大疱性疾病患者早期应用免疫抑制剂有助于激素减量及减少激素不良反应，但免疫抑制剂本身可导致机体免疫低下而增加真菌感染机会。因此，对该类患者选择联合免疫抑制剂治疗应严格掌握指征，降低继发感染风险。血糖升高，尤其是糖尿病患者，也是糖皮质激素治疗继发真菌感染的重要危险因素。由于其自身免疫损伤与紊乱及机体内高糖环境均利于真菌繁殖，从而增加机会真菌感染机会。本组105例患者中血糖升高或糖尿病例数达38例，其真菌感染23例，感染率达60.53%。因此，对于合并糖尿病的大疱性疾病患者，在使用激素治疗前应严格控制血糖水平，严格掌握激素使用剂量及时间。另外，其他慢性合并症及住院时间延长，机会性真菌感染升高［4］。

在大疱性皮肤病患者治疗过程中，糖皮质激素治疗诱发真菌感染已成为不容忽视的问题。在积极治疗原发病基础上应合理应用糖皮质激素、免疫抑制剂及抗生素，同时加强支持治疗，以提高机体免疫功能，加强创面及口腔护理，如出现真菌感染需根据药敏试验选择合适的抗真菌药物治疗。这对防治医院真菌感染的发生、发展具有重要意义。

［1］中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行方案)［J］.中华医学杂志，2001，81(5):314-320.

［2］Kirtsehig G，Khumalo NP.Management of bullons pemphigoid［J］.Am J Clin Dermatol，2004，5(5):319-326.

［3］黄承乐，班副植，丁凯宏.医院真菌感染现状分析［J］.中华医院感染学杂志，2011，21(1):188-189.

［4］冯文莉，杨静，奚志琴，等.住院患者侵袭性真菌感染的危险因素研究［J］.中华医院感染学杂志，2010，20(10):1393-1396.

［5］Scott LJ，Simpson D.Voriconazole:a review of its use in the management of invasive fungal infections［J］.Drugs，2007，67(2):269-298.

［6］曹美田.2007-2009年临床应用抗菌药物继发真菌感染调查分析［J］.中华医院感染学杂志，2011，21(13):2790-2791.

［7］Ya-Gang Z，Bing L，Li L，et al.Correlation between blood eosinophil level and steroid doses in patients with bullous pemphigoid［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2012 ，34(2):130-133.