心脏手术患者中国产舒芬太尼单剂量给药的群体药代动力学特点

徐凯智 靳彦涛 杨 莉 李宇虹 赵 昕 许艳荣

(河北医科大学唐山工人医院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物，是一种特异性的μ受体高选择性的激动剂，其与受体的亲和力是芬太尼的12～27倍，其镇痛效价是芬太尼的5～10倍，具有起效快、心血管系统功能稳定、无组胺释放及心肌保护作用等特点，自2003年引进我国之后广泛应用于靶控输注和心血管手术的麻醉〔1～3〕。本研究旨在探讨国产舒芬太尼单剂量给药在心脏手术患者的群体药代动力学参数并分析药代动力学特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经唐山市工人医院医学伦理委员会批准，受试患者均签署知情同意书。随机选择择期心脏手术病人10例，男6例、女4例，ASAⅡ～Ⅲ级，年龄36～67〔平均(51.3±9.8)〕岁，体重 56～78〔平均(65.5±9.3)〕kg。其中房室间隔缺损修补术4例，心脏瓣膜置换术3例和冠脉搭桥术3例。术前有房颤者3例，轻中度肺动脉高压3例。高血压、冠心病、糖尿病及肝肾肺功能异常者均纳入排除标准。

1.2 麻醉与监测方法 病人术前30 min肌注吗啡0.15 mg/kg和东莨菪碱0.006 mg/kg。入室后建立前臂静脉通路，局麻下桡动脉置管监测动脉压。麻醉诱导时上肢静脉注射咪达唑仑0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，维库溴铵0.15～0.2 mg/kg后，舒芬太尼(5 μg/kg)用 0.9%氯化钠稀释至10 ml，5 s内注射完毕，秒表计时。气管内插管后机械通气，维持PaCO2在35～40 mmHg。麻醉维持用丙泊酚50～100 μg·kg－1·min－1微量泵持续输注，间断吸入异氟烷和注射维库溴铵维持麻醉平稳。麻醉手术期间持续监测有创动脉压、中心静脉压(CVP)、心率(HR)、心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)，呼气末二氧化碳分压(PECO2)、脑电双频谱指数(BIS)、血气分析、血红蛋白(Hb)、白蛋白浓度、电解质、鼻咽温度和直肠温度等。

1.3 体外循环方法 应用Medtronic Affinity®NT膜肺，机器预充液按30～40 ml/kg，包括乳酸钠林格液20～30 ml/kg，羟乙基淀粉(130/0.4)6～8 ml/kg。动脉灌注流量1.8～2.4 L·min－1·m－2，血/氧比值控制在 1∶0.6 ～0.8。体外循环中红细胞比容控制在20% ～25%;鼻咽温度26℃ ～30℃，直肠温度30℃ ～32℃。

1.4 舒芬太尼测定方法 舒芬太尼标准品由宜昌人福药业有限责任公司提供(批号:091205)。在静脉注射舒芬太尼后1、3、5、10、20、30、60、120、240 和 360 min，从桡动脉采血 3 ml置于肝素化的试管中，离心10 min后精密吸取血浆1 ml置入真空密封试管中，－80℃低温保存直至分析。舒芬太尼血药浓度测定采用液相色谱-质谱联用法〔4〕，方法回收率(101.60±2.20)%，日间精密度为2.17%，日内为2.05%，最低平均检测限为0.1 ng/ml。根据回归方程计算待测血样中的舒芬太尼浓度，并根据实测Hb和白蛋白浓度估价血液稀释度对舒芬太尼血药浓度进行校正。

1.5 药代动力学参数 根据不同时点的血浆舒芬太尼浓度，应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P97药理学程序计算药代动力学参数:中心分布容积(Vc)，表观分布容积(Vd)，快速分布半衰期(t1/2π)、缓慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常数及速率常数(P、A、B、π、α、β、k10、k12、k21、k13、k31)、清除率(CL)和药物浓度-时间曲线下面积(AUC)等。

2 结果

注射舒芬太尼后血药浓度立刻达峰值(11.92±2.63)ng/ml。在给药后5～10 min有3例患者血浆舒芬太尼浓度出现一小峰值。用药后30 min下降至(0.95±0.20)ng/ml，有92.0%的舒芬太尼从血浆被清除。舒芬太尼的群体药代动力学符合三室开放模型，浓度-时间衰减曲线可用三指数函数方程表示:Cp(t)=13.48e－0.486t+3.03e－0.048t+0.31e-0.003t。主要药代动力学参数:t1/2π=(1.61 ±0.68)min，t1/2α=(14.9±3.06)min，t1/2β=(227.94 ± 102.87)min，Vd=(9.158 ±3.762)L/kg，Vc= (0.317± 0.08)L/kg，CL=(0.028 ±0.005)L·kg－1·min－1，AUC=(183.7 ± 31.4)ng·ml－1·min－1，药代动力学参数见表1，2，血药浓度-时间曲线见图1。

表1 药代动力学参数(n=10，)

表1 药代动力学参数(n=10，)

编号 P(ng/m) A(ng/m) B(ng/m) π(1/min) α(1/min) β(1/min) t1/2π(min) t1/2α(min) t1/2β(min)85.42 2 13.19 1.37 0.34 0.326 0.039 0.003 2.12 17.89 199.30 3 14.15 2.11 0.27 0.505 0.046 0.003 1.37 15.03 223.25 4 19.85 4.68 0.11 0.651 0.054 0.002 1.14 12.07 438.45 5 17.00 4.57 0.29 0.49 0.068 0.002 1.41 10.20 361.08 6 19.65 2.93 0.25 0.604 0.042 0.004 1.15 16.58 166.84 7 9.90 4.89 0.61 0.65 0.06 0.005 1.07 11.56 125.17 8 9.68 2.62 0.32 0.212 0.034 0.005 3.27 20.33 152.34 9 11.93 2.88 0.42 0.362 0.049 0.005 1.91 14.20 143.57 10 9.15 2.09 0.28 0.42 0.04 0.004 1.65 15.60 183.99 1 10.27 2.13 0.18 0.638 0.044 0.002 1.08 15.79 2 13.48±4.08 3.03±1.25 0.31±0.14 0.486±0.153 0.048±0.01 0.003±0.001 1.61±0.68 14.92±3.06 227.94±102.87

表2 药代动力学参数(n=10，)

表2 药代动力学参数(n=10，)

编号 k10(1/min) k12(1/min) k21(1/min) k13(1/min) k31(L/kg) Vc(L/kg) Vd(L/kg)CL(L/kg/min)AUC(ng/ml*min)36 139.96 2 0.086 0.119 0.069 0.087 0.007 0.335 8.26 0.029 172.99 3 0.103 0.237 0.110 0.099 0.006 0.302 10.0 0.031 161.24 4 0.133 0.283 0.163 0.077 0.002 0.203 15.63 0.025 185.33 5 0.087 0.193 0.160 0.116 0.005 0.229 10.42 0.020 252.44 6 0.140 0.320 0.118 0.065 0.006 0.219 7.29 0.031 163.56 7 0.074 0.303 0.267 0.060 0.011 0.325 4.40 0.024 206.79 8 0.065 0.077 0.074 0.027 0.007 0.396 5.63 0.026 192.91 9 0.085 0.147 0.114 0.060 0.009 0.328 5.83 0.028 178.28 10 0.081 0.19 0.120 0.067 0.007 0.434 9.24 0.035 142.46 1 0.090 0.352 0.151 0.087 0.005 0.397 14.88 0.0 0.094±0.024 0.222±0.092 0.134±0.056 0.074±0.025 0.006±0.002 0.317±0.080 9.16±3.76 0.028±0.005 179.59±33.08

图1 单次静脉注射舒芬太尼后血药浓度-时间曲线

3 讨论

药代动力学的研究是通过概括生物体样本药量与时间的函数关系从而建立数学模型并确定有关参数推导出算式以便用数学语言概括地描述药物在体内过程的动态规律，便于临床医师根据不同患者的药代动力学特征选择和调整药物的剂量及给药方案实现用药个体化而获得最佳疗效。Gepts等〔5〕用Excel和NONMEM软件分别用两步法、单纯聚积法和混合效应法计算舒芬太尼的药代动力学参数，其t1/2β(769 min)远大于本研究的结果。Ethuin等〔6〕用SIPHAR软件以权重(w=1/c)最小二乘法计算舒芬太尼的药代动力学参数其t1/2β为25.5 h，Yan等〔3〕在全麻患者靶控输注舒芬太尼使血浆有效浓度为4～6 ng/ml，用两步法进行分析，结果CL和t1/2β与本研究用3p97分析得到的结果相近。对舒芬太尼而言，诸多因素可影响其房室模型的拟合，包括药物的理化性质，器官大小与血流灌注情况及采血的部位与频度等，因此，除了给药剂量和方式、检测方法的特异性与敏感性及采样的频度不同外，数据的分析技术对药代动力学参数有直接的影响作用，对临床麻醉用药及疗效有重要指导意义。

本组患者的药代动力学均符合开放的三室模型，单次注射以后血药浓度-时间衰减曲线可用三指数函数表示。在给药后5～10 min，有3例患者血浆舒芬太尼浓度出现一小峰值，但没有芬太尼明显(70% ～85%)〔7〕。肺脏对外源性物质有选择性摄取和释放作用，注射舒芬太尼时肺摄取总量的(48.9±18.6)%，随后缓慢释放。肌肉也可以摄取大量的舒芬太尼，在注药后舒芬太尼先分部到血液丰富的肌肉组织随后再释放到血液中引起一小的峰值。Hudson等〔8〕认为血浆中舒芬太尼的浓度出现第二峰值是由于储存在胃内和肌肉内的舒芬太尼由于血流量的改变而释放入血所引起的。第二峰值的出现可以解释恢复期的病人再次发生的呼吸抑制，也说明各房室之间舒芬太尼的清除率不一致，应引起医师的高度注意。

本研究发现，注射舒芬太尼后起效迅速，较易透过细胞膜和血脑屏障对中枢神经产生作用，尤其是它的高脂溶性和广泛的组织摄取率，均可导致其分布容积的增大，延长了药物的排除时间。同时，由于血药浓度下降很快，在血浆和组织之间快速到达平衡，而后舒芬太尼从组织缓慢持续释放入血液，这又有助于维持循环血液中的舒芬太尼的血药浓度而延长作用时间。从实测与计算结果显示给药后4 h两组患者平均血浆舒芬太尼浓度为0.11～0.13 ng/ml，6 h后平均血浆浓度降至0.07～0.09 ng/ml，但达不到抑制自主呼吸的浓度〔9〕，但在使用时要谨慎防止病人在清醒全身肌肉张力恢复及肌肉收缩时贮存在肌肉内的舒芬太尼释放入血再引起呼吸抑制的可能性。给药后8 h的病人不会感到剧烈疼痛，此时病人血药浓度0.04～0.07 ng/ml，对维持手术后心血管功能稳定起到重要作用。

总之，舒芬太尼在心脏手术患者的药代动力学可用三室模型完整描述，数据分析技术可影响药代动力学参数。

1 裴 皓，罗爱林.舒芬太尼药理作用与临床应用〔J〕.医药导报，2009;28(11):1482-5.

2 刘鲲鹏，孙海涛，薛富善.不同剂量舒芬太尼预处理对大鼠的延迟性心肌保护作用〔J〕.中华麻醉学杂志，2009;29(5):405-8.

3 Zhao Y，Wu XM，Duan JL，et al.Pharmacokinetics of sufentanil administered by target-controlled infusion in Chinese surgical patients〔J〕.Chin Med J，2009;122(3):291-5.

4 徐凯智，靳彦涛，邢彦杰，等.国产舒芬太尼在老年胃肠手术患者的药代动力学研究〔J〕.中国临床药理学杂志，2011;27(2):126-9.

5 Gepts E，Shafer SL，Camu F，et al.Linearity of pharmacokinetics and model estimation of sufentanil〔J〕.Anesthesiology，1995;83(6):1194-204.

6 Ethuin F，Boudaoud S，Leblanc I，et al.Pharmacokinetics of long-term sufentanil infusion of sedation in ICU patients〔J〕.Intensive Care Med，2003;29(11):1916-20.

7 Roerig DL，Koiriy KJ，Vucins EJ，et al.First pass uptake of fentanyl、meperidine and morphine in human lungs〔J〕.Anesthesiology，1987;67(4):466-72.

8 Hudson RJ，Bergstrom RG，Thomson IR，et al.pharmacokinetics of sufentanil in patients undergoing abdominal aortic surgery〔J〕.Anesthesiology，1989;70(4):426-31.

9 李淑琴，董 佳.舒芬太尼对清醒或异丙酚镇静患者自主呼吸的抑制作用〔J〕.中国康复理论与实践，2007;13(8):25-7.