重组人脑利钠肽治疗急性心梗后失代偿性心力衰竭的疗效观察

薄小萍，李明秋，陈茂华，张常莹，鲍小京，陆卫红，吴小庆

(南京医科大学附属无锡市人民医院心内科，江苏无锡 214023)

急性心肌梗死是导致心功能不全的主要原因之一，在急性心肌梗死的基础上并发失代偿性心力衰竭是冠心病主要死亡原因之一，部分患者在标准化的抗凝、抗缺血治疗(包括溶栓、急诊PCI等)基础上，仍出现了急性失代偿性心衰，需要运用适当的强心剂来改善患者的临床症状及预后。最近10年重组人脑利钠肽(recombinanthuman brain natriuretic peptide，rhBNP)在国际、国内开始被用于临床治疗急性失代偿性心力衰竭。在我国rhBNP使用尚不十分普遍，其对急性心肌梗死后合并急性失代偿性心衰的患者的疗效与安全性观察的报道也不多。我们对此进行了观察，希望能给该类患者治疗药物的选择提供一些参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 2007年12月至2010年11月我院心内科CCU病房收治的第1次急性心肌梗死的患者63例，男48例，女15例，年龄40～92岁。在给予标准化抗缺血治疗(包括溶栓和急诊PCI，药物治疗包括阿司匹林、ADP受体拮抗剂、糖蛋白ⅡbⅢa受体拮抗剂、低分子肝素、他汀类、ACEI、β受体拮抗剂等)和静脉用呋塞米针剂抗心衰治疗的基础上，仍合并急性失代偿性心衰的、Killip分级Ⅲ级，并且收缩压(SBP)≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者，随机分为rhBNP组(32例)和多巴酚丁胺组(31例)。

1.1.2 排除标准 病情需要合用硝酸酯类药物者，合并有糖尿病、脑卒中、免疫系统疾病、肝肾功能不全、高尿酸血症者，妊娠、肿瘤、神经精神障碍者。

1.2 给药方法

rhBNP组给予rhBNP(商品名:新活素，成都诺迪康生物制药有限公司生产)，先予1.5 μg·kg－1静脉推注，再以 0.007 5 ～ 0.01 μg·kg－1·min－1静脉微泵注射，连续72 h;多巴酚丁胺组给予多巴酚丁胺(上海第一生化制药厂生产)2.5 ～10 μg·kg－1·min－1静脉微泵注射，连续72 h。其他冠心病治疗药物酌情使用，除外硝酸酯类。根据患者心衰情况可调整呋塞米针剂的剂量，不换剂型或加用其他利尿剂，也不用洋地黄、磷酸二酯酶抑制剂等其他强心剂。

1.3 观察项目

所有患者在用药前及用药72 h后测定血BNP水平及EF值，并重新评价患者心功能Killip分级以评估临床心衰疗效;观察两组患者30 d内病死率。于用药前及用药72 h监测肝肾功能、电解质、心肌酶谱及不良反应。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 rhBNP组和多巴酚丁胺组的基线特征

见表1。

表1 入选病例基线特征(±s)Tab 1 Baseline clinical characteristics

表1 入选病例基线特征(±s)Tab 1 Baseline clinical characteristics

注:括号内为百分比;1 mmHg=0.133 kPa

组 别 年龄/岁 男性/例 吸烟人数 收缩压/mmHg舒张压/mmHg体重指数/kg·m －2心率/次·min－1 Killip分级Ⅲ级BNP/pg·ml－1EF/%rhBNP组 66.7±10.1 20(62.5) 17(53.1)100.7±7.8 72.3±8.9 25.6±3.2 102±11.1 32(100)868.9±135.8 39.6±3.32多巴酚丁胺组 67.6±11.2 20(64.5) 16(51.6)101.3±6.1 71.9±9.1 25.5±2.9 101±10.6 31(100)860.9±142.0 38.3±3.41 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

rhBNP组和多巴酚丁胺组年龄、性别、吸烟人数、SBP、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、心率(HR)、心功能Killip分级、BNP、EF值等基线特征比较，差异无统计学意义。

2.2 两组治疗前后BNP及EF比较

见表2。

表2 两组治疗前后BNP及EF比较(±s)Tab 2 Comparison of BNP and EF before and after treatment( ±s)

表2 两组治疗前后BNP及EF比较(±s)Tab 2 Comparison of BNP and EF before and after treatment( ±s)

与同组治疗前比较，a P＜0.01;与rhBNP组比较，b P＜0.01

组 别 n 用药前BNP/pg·ml－1EF/%用药72 h后BNP/pg·ml－1EF/%rhBNP组 32 868.9±135.8 39.6±3.32 447.7±105.2a 45.7±3.49a多巴酚丁胺组 31 860.9±142.0 38.3±3.41 523.3±106.1ab 41.0±2.83ab

经强心治疗后，两组患者血BNP水平均较治疗前明显下降(P＜0.01)，EF均有明显上升(P＜0.01);rhBNP组的上述指标较多巴酚丁胺组改善更加明显(P＜0.01)。

2.3 心功能Killip分级构成比及30 d病死率

见表3。

表3 两组治疗后心功能Killip分级构成及30 d病死情况Tab 3 Constituent ratios of Killip classification and 30-day mortality between two groups after treatment

治疗前两组患者心功能Killip分级均为Ⅲ级。治疗后，rhBNP组中KillipⅠ级患者的构成比明显高于多巴酚丁胺组(P＜0.01)，说明对急性心肌梗死失代偿性心衰的患者，rhBNP较多巴酚丁胺能更好地改善心功能。两组患者30 d病死率差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 呋塞米用量及血压变化

rhBNP组治疗72 h内平均每日呋塞米用量由治疗前的(81.8 ±17.9)mg·d－1减少至(70.3 ±17.4)mg·d－1，差异有统计学意义(P＜0.01)。

多巴酚丁胺组治疗前后每日呋塞米用量分别为(83.0 ±16.5)、(85.6 ±18.2)mg·d－1，与 rhBNP 组治疗后比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。

随着心功能的好转、心排量的增加，治疗后两组SBP均有所增高，rhBNP组由(102.9±19.1)mmHg升至(110.7±19.6)mmHg，多巴酚丁胺组由(101.4±18.6)mmHg升至(112.8±18.8)mmHg，治疗前后两组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.5 不良反应

用药过程中，rhBNP组无一例出现低血压及有临床意义的血肌酐升高;仅1例患者出现可忍受的头痛，且不确定与rhBNP有关。

3 讨 论

急性心肌梗死是心血管临床常见的急重症，随着对其病理生理机制研究的进步，各种有效改善患者预后、提高生存率的治疗方法不断出现，包括PCI、溶栓、抗凝抗血小板、他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂治疗等，但仍存在一个难以解决的问题，即坏死心肌的再生。因此，当患者出现急性心衰时，仍需要通过药物治疗来改善症状和预后，这时，一个既能改善心功能，又能改善患者疾病伴随的神经内分泌紊乱的，还不增加心肌耗氧量的强心药，显得尤为重要。而rhBNP正是这样一个可以解决多方面问题的药物。

rhBNP本身无强心作用，其通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶偶联的受体结合，可以促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度升高和促进平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP可扩张动脉和静脉，从而迅速降低全身动脉压、右房压、肺毛细血管楔压，降低心脏的前后负荷，改善心功能。rhBNP还可通过提高肾小球率过滤、抑制近曲小管对钠的重吸收，产生排钠利尿的作用，减轻心脏的前负荷［1-2］。rhBNP是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的拮抗剂，可以减少肾素、醛固酮、内皮素、加压素的过度激活而减低其不利作用［3-4］。rhBNP参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，降低体肺循环的阻力及血浆容量，从而减低心脏的前后负荷，改善心功能，因其没有正性肌力作用，也就不增加心肌耗氧。而多巴酚丁胺主要通过对β1受体的激动作用来增加心肌收缩力、加快房室传导、降低外周血管阻力，从而增加心排量，改善心功能。但心肌收缩力的增加、以及在使用较大剂量多巴酚丁胺或患者敏感性较高的情况下，可出现心室率加快及血压异常升高，这些都可以使心肌氧耗增加，对急性心肌梗死患者的预后是不利的。

已有的以血流动力学指标、呼吸困难改善程度、出入量等作为观察指标的临床研究［5-8］结果显示，rhBNP可以通过改善患者的血流动力学来改善患者的主观症状。我们选用血BNP、EF值、冠心病Killip心功能分级、每日利尿剂用量等受患者主观影响较少的客观指标来评价rhBNP治疗急性心肌梗死后失代偿性心衰的临床疗效，并与临床常用的抗心衰治疗药物多巴酚丁胺进行对照比较。结果显示:连续用药72 h，rhBNP能更好地改善急性心肌梗死合并失代偿性心衰患者的心功能，血BNP水平的降低及EF的升高更明显(P＜0.01);有更多患者通过rhBNP治疗心功能改善达到KillipⅠ级(P＜0.01);静脉用利尿剂的量也明显减少(P＜0.01);但是在30 d的观察期内，rhBNP组与多巴酚丁胺组患者的病死率差异无统计学意义。

本研究结果证实，rhBNP以其对血压、血容量、水盐平衡的调节作用，通过多重机制改善了急性心肌梗死后失代偿性心衰患者心功能，且不增加心肌的耗氧量，同时，其独特的排钠利尿作用又减少了患者静脉利尿剂的使用量，提示在急性心肌梗死后失代偿性心衰患者的抢救治疗中，rhBNP可能是更好的药物选择。不增加心肌氧耗应该是rhBNP疗效更佳的原因之一。尽管rhBNP具有拮抗RAAS的作用，但我们在短期(30 d)之内，并没有观察到其提高患者生存率的益处，这可能与我们的样本量较小、观察时间不够长有关，有待今后在医疗实践中进一步观察总结。

［1］ABRAHAM W T，LOWES B D，FERGUSON D A，et al.Systemic hemodynamic，neurohormonal，and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart failure［J］.J Card Fail，1998，4(1):37-44.

［2］MILLS R M，LETEMTEL T H，HOETON D P，et al.Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide(human b-type natriuretic peptide)in heart failure:a randomized，doubleblind，placebo-controlled clinical trial.Natrecor Study Group［J］.J Am Coll Cardiol，1999，34(1):155-162.

［3］COLUCCI W S，EIKAYAM E，HORTON D P，et，al.Intravenous nesiritide，a natriuretic Peptide，in the treatment of decompensated heart failure［J］.New Engl J Med，2000，343(40):246-253.

［4］KAWAKAMI R，SAITO Y，KISHIMOTO I，et al.Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metallopteinase-9 expression after acute myocardial infarction［J］.Circulation，2004，110(21):3306-3312.

［5］重组人脑利钠肽临床研究协作组.重组人脑利钠肽和硝酸甘油治疗急性失代偿性心力衰竭疗效和安全性的随机、开放、平行对照的多中心临床研究［J］.中华心血管杂志，2006，34(3):222-225.

［6］王海燕，薛玉生，郑强荪，等.重组人脑利钠肽应用于急性心肌梗死合并心功能失代偿患者的疗效观察［J］.中国心血管杂志，2010，15(2):126-128.

［7］陶博，曹丰，赵志敬，等.重组人脑钠尿肽治疗急性失代偿心力衰竭中不同水钠潴留程度患者的疗效［J］.心脏杂志，2010，22(5):719-732.

［8］幺天保，宋玮，杜勇平，等.国产冻干重组人脑利钠肽应用于难治性冠心病心力衰竭患者临床疗效观察［J］.中国综合临床杂志，2009，25(3):234-236.