321例耐多药结核病耐药情况分析

何佩贤 黎婉媚 康莉娟

20世纪80年代中期以来，由于艾滋病在全球的流行和蔓延，Mtb多发耐药率的不断增高和流动人口的大量出现，结核病在世界范围内“死灰复燃”，目前已成为全球受到广泛关注的公共卫生问题之一。MDR－TB是指耐异烟肼和利福平两种或两种以上抗结核药物的Mtb引起的结核病。其具有治疗时间长、治疗难度大、治疗费用高、治愈率低、死亡率高等特点，是造成结核病疫情回升的主要原因［1］。据WHO报道，全球约1／3的人口隐性感染Mtb，每年大约有800万新发患者，其中2／3的患者处于发生耐多药危险之中。全球有5000万以上人正遭受耐多药 Mtb的感染，并由此造成近300万人的死亡［2－4］。

我国是全球22个结核病高负担国家之一，近年来耐药、耐多药情况尤为严重，据文献报道耐药率高达46%［5］。在WHO最近公布的全球38个国家和地区的结核病耐药监测资料中，我国被列为“特别引起警示的国家和地区之一”。MDR－TB的流行已经对我国的公共卫生安全构成严重的威胁，防治MDR－TB俨然成为当前结核病防治中面临的重大挑战。

为了解结核病患者耐多药状况，现将2005年1月至2010年12月期间在我院收治的321例结核病患者资料进行分析，结果报告如下。

资料和方法

一、研究对象

来源于2005年1月至2010年12月期间广州市胸科医院收治的321例 MDR－TB患者，其中男216例，女105例，年龄13～84岁，中位年龄35岁，平均（39．68±13．46）岁，病程10d至52年，平均6．32年。根据年龄将患者分为4组，其中＜20岁组5例，20～岁组183例，40～岁组105例，60～岁组28例。

二、分析资料

实验室结核分枝杆菌药物敏感性测定登记资料、《世界银行贷款中国结核病控制项目肺结核患者管理登记卡》与患者病历资料；以上资料均来源于广州市胸科医院。

三、耐药性测定方法

采用罗氏培养基应用MIGT960快速自动培养法对 RFP、INH、S、EMB 4种一线抗结核药物及阿米卡星（Am）、克拉霉素（Clr）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、对氨基水杨酸钠（PAS）、利福布丁（Rfb）、丙硫异烟胺（Pto）7种二线抗结核药物进行耐药性测定，测定原理及方法见参考文献［6］。

四、耐药性分类

用WHO《耐药结核病规划管理指南2008年紧急修订版》的分类［1］，将既往未用过抗结核药或用药不超过1个月者列为原发性耐药；将抗结核药物治疗超过1个月者列为获得性耐药；耐多药指至少同时耐RFP、INH抗结核药物者。

五、统计学方法

采用EpiData 3．0进行数据双向录入并核对，然后运用Stata 11．0软件进行数据整理及统计分析，用χ2检验、Fisher确切概率法（当最小理论值小于5时采用）统计分析各组间率的差异；在α＝0．05双侧检验水准下，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

此次收集的321例耐多药结核病患者中，原发性耐多药患者47例，其中男30例（63．8%），女17例（36．2%），年龄19～60岁，平均（35．21±12．07）岁；获得性耐多药患者274例，其中男186例（67．9%），女88例（32．1%），年龄13～84岁，平均（40．44±13．56）岁，男女在原发性耐多药和获得性耐多药的分布差异无统计学意义（χ2＝0．299，P＝0．584）。

二、原发性耐多药和获得性耐多药在不同年龄组的分布

耐多药患者中不同年龄组原发性耐多药与获得性耐多药情况见表1。321例耐多药患者中，原发性耐多药以20～岁组比例最高，占63．8%，其余依次为40～岁组，60～组和＜20岁组，分别为29．8%、4．3%和2．1%；获得性耐多药患者中亦以20～岁组所占比例最高（为55．8%），其余依次为40～岁组，60～组和＜20岁组，比例分别为33．2%、9．5%和1．5%。经统计学处理，原发性耐多药和获得性耐多药在不同年龄组的分布，差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0．515）。

三、不同年龄组原发和获得性耐多药的一线药物耐药情况

321例耐多药患者中，只耐HR两药者110例（34．3%）；耐3药者166例（51．7%），其中耐 HRE者87例（27．1%），耐 HRS药者79例（24．6%）；耐HRSE者45例（14．0%）。

1．原发性耐多药的情况：47例原发性耐多药患者中，＜20岁组中，耐HRS 1例；在20～组和40～组中，都以耐HRE为最多，分别有13例和7例；在60～组中，耐HRE和HRS各有1例（表2）。

2．获得性耐多药的情况：在＜20岁组中，耐HR、HRE、HRS、HRSE各有1例；20～岁组和40～岁组，主要以耐HR为最多，分别有56例（36．6%）和34例（37．4%）；60～岁组以耐 HRE为主，有13例（50%）。耐多药种类在不同年龄组中比较，差异有统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0．030）（表3）；进一步两两比较结果显示，20～岁组和60～岁组比较，差异有统计学意义（χ2＝14．32，P＝0．002），其余各组间比较，差异均无统计学意义（P值均＞0．05）。

四、原发性耐多药和获得性耐多药的二线药物耐药情况

原发性耐多药和获得性耐多药在二线药物的耐药情况，都以耐1～2种为主，但在两组的分布差异无统计学意义（χ2＝3．123，P＝0．210）（表4）。

表1 原发性耐多药和获得性耐多药在不同年龄组的分布

表2 不同年龄组结核病原发性耐多药的种类和例数比较（例）

表3 不同年龄组结核病获得性耐多药的种类和例数比较

表4 原发性耐多药和获得性耐多药在二线药物中的耐药情况比较

五、不同年龄组原发性耐多药的二线药物耐药情况

原发性耐多药在不同年龄组的二线药物耐药分布结果见表5。结果显示＜20岁组耐3种或以上1例，其余三组以耐1～2种为最多。

获得性耐多药在不同年龄组的二线药物耐药分布结果见表6。结果显示随着年龄的增长，耐药数量有增加的趋势；但经统计学处理，差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0．449）。

讨 论

目前，我国耐药结核病疫情严重，MDR－TB的防治面临着严峻的形势，其已成为严重的公共卫生问题和社会问题。耐多药患者治愈率低、死亡率高、费用高，鉴于MDR－TB的危害性与难治性，从源头上控制其发生和流行是关键，必须深刻了解其流行病学特征及临床特点，积极探讨其影响因素［7］。本研究结果显示，在321例耐多药患者中，原发性耐多药患者为47例（14．6%），获得性耐多药274例（85．4%），与孟祥红等［8］报道相近；同时，以耐3药者为多，但国内有报道以耐HR两药者为最多［9］，这可能与不同地区、不同时期细菌的耐药性差异有关。本研究中获得性耐多药比例明显高于原发耐多药，提示在临床治疗上，结核病患者不规则用药现象比较普遍，应采取相应措施解决日益严重的耐药结核病问题：在对原发性结核患者的治疗上，应规范合理用药，提高初治患者的治愈率，减少获得性耐药产生的机会；积极开展结核病的耐药监测，提高耐药结核病的发现率；采用个体化疗方案积极治愈耐多药结核病。

研究表明，不同年龄组耐药率的差别能更好地反映当前耐药的态势［10］。本研究原发和获得性耐多药均以20～岁组所占比例最高（分别为63．8%和55．8%），提示过去一段时期结核病防治工作存在不足，当前耐多药Mtb的感染、流行不容忽视；而造成这现状的原因可能是：青年人对肺结核危害认识不足，治疗依从性差，规则服药率低以及青年人流动性大，督导管理难度大等。今后的防治工作应加强宣传和全程督导管理。

表5 原发性耐药在不同年龄组的二线药物耐药情况

表6 获得性耐多药在不同年龄组的二线药物耐药情况

二线药物耐药在原发和获得性耐药中主要以耐1～2种为多，获得性耐多药的二线药物耐药情况亦颇为严重，应引起足够的重视，规范临床用药管理，减少医原性耐药。未来结核病的防治策略不仅需要科学管理结核病患者，亦要合理规范临床治疗用药。不同年龄组原发和获得性耐多药情况有所不同，应重视不同年龄组的耐多药率的检测，加强结核病患者的综合诊治，减少耐多药现象。

［1］World Health Organization．耐药结核病规划管理指南（2008紧急修订版）．中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心，世界卫生组织结核病研究培训合作中心，中华医学会结核病学分会，译．北京：中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心，2008．

［2］Cohn DL，Bustreo F，Raviglione MC．Drug－resistant tuberculosis：review of the worldwide situation and the WHO／IUATLD Global Surveillance Project．International Union Against Tuberculosis and Lung Disease．Clin Infect Dis，1997，24Suppl 1：S121－130．

［3］Nunn P．The global epidemic．The prensent epidemiology of tuberculosis．Scott Med J，2000，45（5Suppl）：6－7．

［4］World Health Organization．WHO report 2004．Global tuberculosis control（surveillance，planning，financing）［R／OL］．Geneva：World Health Organization，2004．331［2004－02－19］．http：／／www．who．int／tb／publications／global＿report／2004／full．pdf．

［5］徐瑛．耐多药结核病研究进展．预防医学情报杂志，2008，24（4）：290－293．

［6］宋文虎，肖成志，宋礼章．结核病学进展．北京：北京科学技术出版社，1995：73－83．

［7］王海东，谢艳光，闫兴录，等．耐多药肺结核相关因素探讨．中国防痨杂志，2011，33（2）：109－112．

［8］孟祥红，匡铁吉，董梅，等．耐多药结核病例不同年龄组耐药性分析．武警医学，2007，18（8）：571－574．

［9］方琼，陈洪光，王云南．耐多药结核病102例耐药状况及耐药原因分析．实用医学杂志，2002，18（10）：1074－1075．

［10］宋文虎．有关结核病耐药性监测的几点看法．中华结核和呼吸杂志，2000，23（2）：73－74．